制粒工艺放大的实用技巧

文/ Michael Benjamin

如何顺利地将已验证的实验室成果投入到批量化的生产中——精心设计、开发的工艺必不可少。本文对制粒工艺进行了详细分析，并介绍了一种系统的工艺放大方法，指出了制药企业只要在工艺放大的过程中遵循若干原则，那么无论是产品本身还是整个工艺流程，都可以得到进一步的优化。

DIOSNA的系列湿法制粒机，配有适用于实验室制粒机的混合工具，可成功实现工艺放大

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许多制药工程师在制粒工艺放大的过程中，总是遵循经验主义原则——面对一些产品时，习惯性地凭借以往的经验来判断其可压性或是否需要添加液体。虽然实践经验也非常重要，但由此得出的结果往往因人而异，难以验证。只有凭借系统化的工艺放大方法，才可以有效避免在检查和审批环节中出现问题，并使产品的质量更加稳定。

那么，怎样才算是成熟的制粒工艺呢？成熟的制粒工艺应该是快速、稳定、可复制且可控的，并始终可以保证极佳的收率。这在实验室环境下相对容易做到，但在实际生产过程中，却往往会因情况复杂而难以实现。很多制药企业并未充分重视产品和工艺参数，这会导致他们在工艺放大阶段无法实现产能的最大化。另外，在工艺放大阶段，还经常会出现精确度不足的问题，这会对产品质量产生不良的影响，但企业一般只有到后期生产阶段才能发觉这一问题。

关键的工艺参数

制粒工艺一般有以下几个步骤：

（1）混合起始物料；

不同地区的伟晶岩脉稀有金属矿床与不同时期的成矿岩体有关，伟晶岩脉与成矿岩体的空间关系也略有差异，如：广西栗木地区伟晶岩主要与印支期花岗岩体有关，其伟晶岩脉与花岗岩体空间分布形式有三种[7]；河南卢氏伟晶岩主要与志留纪(加里东期)花岗岩密切相关，伟晶岩脉以中等倾斜至缓倾斜为主，分布于花岗岩岩体外接触带的变质岩中[8]。本区含矿伟晶岩脉与上述二者存在相似处，也有明显的不同，首先本区含矿伟晶岩脉的成矿与燕山期花岗岩关系密切，同时本区含矿伟晶岩脉与花岗岩的空间关系与广西栗木地区第一种形式相近但又存在差异，与河南卢氏伟晶岩空间关系相似，但产出状态不同。

（2）喷洒制粒液，使其在混合物料上均匀分布；

（3）制粒阶段，颗粒间会形成粒子间固体桥，随后粒子会被压缩，直至变成典型的“雪球”结构颗粒；

（4）放料并运输至干燥设备。

产品的最终质量取决于很多参数， 包括原材料的属性，如颗粒的大小、结构、密度、溶解度及稳定性等。 但是有许多参数在工艺流程中会发生变化。例如，颗粒大小会受制粒液的添加方式（手动添加或喷嘴喷洒）与喷液速率的影响；具体来说，平均粒径取决于添加剂的比表面积、含水率以及团块流体的饱和度。其中，含水率是制粒工艺中的一个关键参数，数值不当容易引发多种问题，如含水率高就会使颗粒粘附在搅拌机容器的内壁。 除此之外，填充率以及搅拌桨与切刀的速度也是不容忽视的重要参数。因此，在工艺放大阶段，制药企业需要从多方面出发，进行细致、周全的考量。

工艺放大中的重要原则

工艺放大过程中有一条普遍适用的黄金法则：无论是高剪切制粒、单罐工艺还是流化床制粒，工艺放大中生产线或工艺的放大系数始终不能超过10。如果放大系数超过10，便会出现不稳定的因素。以高剪切制粒为例，在实验室环境下的产品开发中，搅拌机的容量一般为0.25～ 10 l。如果选择了6 l的容器进行开发，那么工艺放大阶段的最大容量就不应超过60 l， 生产的起始规模也不应超过600 l。

另外，在生产过程中，不仅要使原材料的质量保持一致，还要确保生产条件（如车间湿度、室温等）的可复制性。经过数十年的实践，DIOSNA已开发了包含众多参数的工艺放大模型，并在调查和试验中进行了反复的再测试与优化调整。这些模型可帮助制药企业更轻松地进行工艺放大。

关注工艺相似性

一般而言，如果两个工艺之间存在几何外形、运动学以及动力学方面的相似性，两者即可被视为相似。这种工艺相似性，也是工艺放大阶段需要注意的要点之一。

几何外形相似性的关键因素包括容器的高度和直径比，搅拌机圆柱形和圆锥形部分之间的比率。

动力相似性与两个测量点之间的力的比率相关。 描述动力过程时，需要重点关注无量纲参数，如弗劳德数和雷诺数。对于工艺放大来说，弗劳德数尤其关键，它反映了离心力和向心力之间的相互作用。搅拌机壁会产生向心力（形成压缩区），离心力则将颗粒压向搅拌机壁。为在不同工艺放大步骤之间实现可类比的制粒，弗劳德数应始终保持一致。但要注意的是搅拌机的尺寸越大，可达到的弗劳德数便越小。由于实验型搅拌机有着相较于其尺寸更强大的马达，即可以获得更高的叶轮速度（即弗劳德数），因此可以获得更高的剪切载荷和团聚强度。所以实验型搅拌机的最大转速不宜过高，以保证弗劳德数的可复制性。

工艺放大的实际案例

下文列举了两个DIOSNA遇到过的实际案例，它们充分展示了精心设计的放大工艺是如何改善产品开发并缩短上市周期的。

Diosna的混合制粒机HSG P60适用于中试和生产应用

同类原材料的性能未必完全相同

曾经，某家制药企业的高剪切制粒机工艺突然无法按要求进行生产。该工艺已通过验证，且其工艺条件——湿度、温度、容积密度和其他参数都没有变化，唯一不同的就是其中一种原材料的供应商发生了变更。

DIOSNA的测试中心介入调查后发现，这种原材料的吸水能力发生了变化。 基于这一发现，DIOSNA最初在实验室进行了尝试：提高弗劳德数，并对制粒液进行调整。在实验室获得成功后，DIOSNA将调整应用于生产工艺中，最终使产品质量恢复如初。这种调整对制药企业来说，变化极其微小，无需再对工艺进行新的验证，高效且节省了成本。

加快上市速度

另一家制药企业希望改善他们的产品质量，因此决定将低剪切搅拌工艺改为高剪切搅拌工艺。 但这也意味着需要快速地重新验证工艺。 DIOSNA 帮助他们在一周内成功开发了2个工艺放大的模型。

试用结果证明，完全可以直接将前期测试的工艺放大结果转化至活性成分的生产。得益于DIOSNA的模型，该制药企业在极短的时间内便获得了可验证的结果，不仅实现了快速上市，而且还改善了产品的质量。

模块化系统可简化工艺放大

灵活的模块化系统往往配有可更换的容器，可满足不同的工艺阶段，如搅拌、制粒、干燥及包衣的需求，进而成功实现工艺放大。DIOSNA的实验室湿法制粒机P1-6就是一种适用于工艺放大的高效起始系统。

DIOSNA所有尺寸的容器（包括用于生产规模的容器），都具备几何外形相似性；而且在更换这些容器时，无需工具；容器的最小容量为0.25 l，因此也可满足小规模的实验需求（如20 g的粉末混合物）。除此之外，DIOSNA还可提供耐用的触控屏、密封配件、自动进料/放料系统以及空气处理单元等组件，并支持使用溶剂的工艺，全方位帮助客户轻松完成从实验室规模到中试或生产规模的转化。

助力工艺放大的软件包

无论是对于工艺放大，还是后续的工艺验证来说，严谨的工艺与参数记录都至关重要。 在这方面，DIOSNA的软件包可为客户提供帮助，它符合21 CFR Part 11，可储存历史数据，并具备审计跟踪和批次报告功能。

除此之外，DIOSNA还可提供过程分析技术（PAT）软件包，它具备更丰富的统计数据分析工具。该软件已由DIOSNA依照GAMP（良好自动化生产实践）指南进行了编程和测试。客户可为所有的测量值和计算值设置警报功能，一旦超过或低于目标值，系统便会发出警报；而且这些值可以在批次报告中以曲线图的形式呈现。

根据测量值，程序可以计算出大量的数据和关键指标，供开发人员和生产人员使用。这些资料也可以用于批次报告中，作为数据备份或提供远程协助。例如，软件包中的一个构建模块是用于测量搅拌机电动机有效功率的，测量装置已经由供应商工厂校准，并由DIOSNA 使用校正测量设备在无加料的工作状态下进行了再校准，确保客户借助这一模块可以精准确定制粒的终点。另外， PAT软件包也能测量搅拌机轴的转速；根据转速和搅拌桨直径，可以进一步计算出弗劳德数。在工艺放大过程中，如果设备间的差异较大，或设备来自于不同的制造商，且需要粗略预测搅拌的时间，则可以考虑测量搅拌中的能量吸收值。软件包也可以帮助客户分析这一参数测量值的“有效功率”和“时间”。

结语

135年来，DIOSNA始终专注于客户的需求，与客户展开密切的合作，共同开发产品，不断优化工艺规划、项目管理、售后和附加值服务。如今，DIOSNA的设备和技术已广泛应用于全球医药、食品和化妆品行业中。其解决方案覆盖了实验室研究、中试和工业规模生产中使用的搅拌机、干燥机、包衣系统，以及发酵系统和捏合机。

在工艺放大与验证领域，DIOSNA已拥有数十年的经验，他们明白即便有极好的配方、理想的工艺条件和卓越的设备，生产的颗粒尺寸仍然会有一定的波动，这也意味着颗粒的含水率始终会有一定程度上的波动。 然而，通过利用精心设计的放大工艺，制药企业可以奠定成功的配方和工艺开发基础，避免或至少在最大程度上减少生产过程中所发生的意外问题。