山海丹颗粒治疗气虚血瘀型老年高血压患者的临床研究

黄嘉滢 赵外荣 程天翊 王 宇 李 莉 唐靖一 马子霖※

《中国老年高血压管理指南2019》中指出，高血压是我国现如今最常见的慢性病之一，年龄超过80岁的老年人中高血压的患病率接近90%，是引起心脑血管并发症甚至死亡的首要危险因素[1]。老年人高血压的治疗需要个体化，根据患者的具体情况选择合适的降压策略。但是老年人由于特殊的生理情况以及合并多种其他基础疾病，使得单独的西医降压治疗难以取得满意的效果。中西医结合治疗现已成为老年高血压治疗的突破点。许多研究人员和专家利用中西医结合治疗高血压，在降低血压、改善临床症状以及长期预后方面取得了良好的效果。

经过前期的基础与临床研究[2～6]，气虚血瘀是心血管疾病一种比较公认的中医证型，运用补气活血法治疗可以取得明显的疗效。本试验旨在通过随机对照研究观察补气活血方——山海丹颗粒对老年高血压患者的治疗，以期指导临床实践，使更多老年患者获益。

1.临床资料

1.1 一般资料 本研究收集病例均来源于2020年12月至2021年5月上海中医药大学附属龙华医院心病科门诊及住院患者，根据SPSS 24.0软件产生随机分组方案，本研究总共纳入63例患者，分为治疗组32例和对照组31例，其中治疗组2例和对照组1例由于不愿意配合视为脱落病例，此3例患者均未出现不良反应。最终纳入统计的病例为60例，其中治疗组30例，对照组30例。本试验方案经上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会批准，编号2020LCSY045。研究的所有方面都按照《赫尔辛基宣言》进行。参与者在研究开始前签署书面同意书，并被允许在研究期间的任何时间退出研究。该试验已在中国临床试验注册中心注册，注册代码为ChiCTR2000038091。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：依据《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识》(2017版)[7]将老年高血压定义为:年龄≥60岁、血压持续或3次以上非同日坐位收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg。

1.2.2 中医诊断标准：依据《中药新药临床研究指导原则》[8]制定老年高血压的气虚血瘀标准：当临床诊断出现偏差或因有疑义不能明确诊断时，由3名中医内科副高以上级别医师根据讨论结果进行证型诊断。气虚血瘀：①主症：头痛、眩晕；②次症：气虚症：乏力、气短、神疲；③血瘀症：刺痛、痛有定处、拒按，脉络瘀血，皮下瘀斑，肢体麻木；④舌象：舌质暗淡或有瘀斑、瘀点、舌脉粗张；⑤脉象：脉虚兼沉弦、弦迟、涩。气虚血瘀型诊断标准：1项主症+1项及以上气虚症+1项及以上血瘀症，结合舌质、脉象各1项。

1.3 纳入标准 ①符合中医气虚血瘀型诊断标准；②符合西医诊断老年高血压标准；③60岁≤年龄≤85岁，性别不限；④两周内未服用中药(包括中成药)；⑤签署知情同意书。

1.4 排除标准 继发性高血压患者；收缩压>180mmHg；近半年内发生脑卒中或心肌梗死；年龄小于60岁或大于85岁；不能坚持完成临床观察的患者；心排出量增加的疾病，如甲状腺功能亢进、主动脉瓣关闭不全、重度贫血等；严重脏器功能障碍、恶性肿瘤、精神障碍患者；近4周内参与其他临床研究者。

2.方法

2.1 治疗方法 两组均口服长效二氢吡啶类钙拮抗剂。治疗组服用山海丹颗粒，对照组服用安慰剂颗粒，一次一袋(10g)，山海丹颗粒来自浙江施强制药有限公司(国药准字Z20153023)，每日3次，饭后服用。1个月为一个疗程，共治疗12周。

2.2 观察指标及方法 服药前及12周后分别检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图；24h动态血压监测(Ambulatory Blood Pressure Monitoring，ABPM)：收缩压、舒张压、脉压、收缩压血压负荷、舒张压血压负荷、收缩压昼夜节律、舒张压昼夜节律、动态动脉硬化指数(Ambulatory Arterial Stiffness Index，AASI)；动态心电图监测：24H心率变异性检查(SDNN)；血脂四项检测(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)；中医症候积分及病情轻重分级参考《中药新药临床研究指导原则》[8]进行评分。

3.结果

3.1 入选对象一般情况 本研究总共纳入60例患者，随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组中男性16例，女性14例，对照组中男性14例，女性16例。两组患者性别、年龄组间比较、动态血压监测、各项病情方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 两组基线情况的比较

续表1

3.2 主要疗效指标的分析 治疗12周后两组患者24h动态收缩压、脉压、收缩压负荷指标比较，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组24h动态舒张压、舒张压负荷、收缩压、舒张压昼夜节律、动态动脉硬化指数与对照组比较无统计学差异(P>0.05)，见表2。

3.3 次要疗效指标 根据表2结果显示，治疗12周后SDNN、中医证候积分治疗组优于对照组(P<0.05)。血脂四项治疗组与对照组无明显差异(P>0.05)。

表2 两组治疗12周后主要、次要疗效指标的比较

3.4 安全性观察 观察期间两组均未见急性心肌梗死、心血管意外、死亡等事件发生。两组患者均未发现血常规、尿常规、肝肾功能、心电图异常等不良反应，说明本临床研究是安全的。

4.讨论

与年龄增长相关的老年高血压，主要发病原因是动脉结构和功能伴随着衰老的变化[9]，同时推测其变化是机体对自身肾上腺素能反应的降低、体内儿茶酚胺水平升高的一种保护机制[10]。在中医学中并没有高血压病这一病名，根据高血压的临床症状，一般将其归为眩晕、头痛、中风等范畴。根据其病因病机分为气虚血瘀、肝阳上亢、痰湿中阻等证型[11]，以气虚血瘀证多见。侯丕华等研究发现[12]，在老年高血压合并颈动脉粥样硬化的患者中，气血亏虚兼有血瘀的发病率很高，而单纯气阴两虚、阴虚阳亢、肝肾阴虚的发病率不超过五成。《素问·上古天真论》中记载：“五八，肾气衰，发堕齿槁……，七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”一方面，老年患者由于年老体虚，肾精不足，精、气、血同源，精亏无以化生气血，由气及血，气为血之帅，气行则血行，气虚则血滞，气虚无力行血，则血行不畅而致瘀。另一方面，老年患者常兼有其他基础疾病，迁延日久，缠绵难愈，耗伤气血。血为气之母，血虚无以生气，血管无气，复又停留而瘀。阴血不足，则脉道干涸，血流缓慢，亦可致瘀。故在治疗气虚血瘀老年高血压时主张采用益气活血法，益气与活血并重，相辅而行。

山海丹颗粒是由二炮西安中医多学科研究所赵国欣教授于1991年研发而成，由三七、丹参、山羊血、红花等16味药材组成，主要用于高血压、冠心病心绞痛、心律失常、心功能不全、高血脂以及慢性肾功能不全等的治疗。

山海丹颗粒中的君药三七、红花、丹参、山羊血可活血化瘀。三七被广泛应用于血液系统、心脑血管系统、神经中枢系统、免疫系统等方面的疾病治疗中。葛茂庭[13]在服用氢氯噻嗪、依那普利的基础上加入含三七总皂苷的血塞通注射液进行治疗，发现治疗组对收缩压及舒张压改善明显高于对照组。邬文林[14]将三七粉口服联合缬沙坦治疗高血压，发现三七粉口服联合缬沙坦治疗高血压的临床效果显著。红花主要有抗血栓形成，兴奋心脏，降血脂，增加冠状动脉血流量和降低冠状动脉阻力的作用[15]。一项关于红花注射液治疗原发性高血压的系统评价发现红花注射液能显著提高西药的降压疗效，降低舒张压及红细胞聚集指数，红花注射液具有确切的临床辅助疗效[16]。陶露霞[17]通过角叉菜胶血栓模型小鼠实验，发现红花复方在降压、延长凝血时间、抑制血栓形成、降低血黏度都有一定的作用。《名医别录》指出：“丹参专入血分，其功在于活血行血，内之达脏腑而化瘀滞，……外之利关节而通脉络。”现代药理认为丹参酮和丹酚酸类有效成分是丹参发挥药理作用的物质基础，羊德旺等[18]发现丹参酮IIA联合依那普利可有效降低老年原发性高血压患者血压水平,其可能通过血管内皮功能发挥作用。石鉴玉等[19]发现山羊血及其小复方具有明显的消肿镇痛作用，而且具有药效作用维持时间长的优点。

山海丹颗粒的臣药人参、黄芪、灵芝、何首乌可补气养血，佐使药可行气解郁、滋阴复脉。周荣荣等[20]认为人参、黄芪的作用主要涉及在线粒体能量产生、转化及氧化代谢等多条生物学过程信号通路上，揭示了人参、黄芪治疗心脑疾病具有补气功效。临床试验表明[21]，灵芝可有效地扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善心肌微循环，增强心肌氧和能量的供给。《开宝本草》言及何首乌，曰：“久服长筋骨，精髓，延年不老”。现代药理认为首乌能调控免疫、促进造血相关因子分泌，减轻氧化应激对组织的损伤，促进骨髓造血功能的恢复，从而改善血虚证[22]。

本试验观察山海丹颗粒对部分老年高血压患者的治疗，在降低收缩压、脉压、收缩压负荷、心率变异性指标、中医证候积分改善方面取得了令人满意的结果，且安全可行，为老年高血压的治疗提供了新的方法。