骨科创伤患者术后多重耐药菌感染风险Nomogram模型构建与验证

郭磊磊，秦红英，张尚书，张 艺，连鸿凯

(郑州大学附属郑州中心医院 1.感染预防控制科；2.疾病预防控制科；3.检验科；4.骨科，河南 郑州 450007)

创伤患者在短时间内会出现病情的急速变化，多数需要手术干预，具有较高的病死率[1]。此外，严重的外伤削弱了患者自身的保护机制，更有利于细菌的繁殖，增加感染发病率[2]。近年来，随着创伤患者的不断增多，多重耐药菌(multidrug-resistant organism, MDRO)已经成为创伤患者术后感染主要的病原菌。骨科创伤患者创面医院感染中，MDRO检出率高达40%[3]；此外，创伤术后患者肺炎发病率为25%～35%[4-5]。急诊创伤术后切口感染率达13.64%[6]。表明创伤术后患者医院感染发病率较高。

目前，对于创伤患者术后MDRO感染的危险因素及预测模型研究较少。本研究基于骨科创伤术后患者的人群数据，采用lasso logistic回归模型筛选变量，探讨创伤患者术后MDRO感染的相关危险因素，建立列线图(Nomogram)预测模型。实现早期识别与诊断，精准防控，为预防MDRO感染与治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月—2021年1月郑州市中心医院重症监护病房(ICU)的458例骨科创伤患者为研究对象。

1.2 纳入与排除标准 创伤患者诊断标准参考人民军医出版社2010年第1版《多发伤救治学》中多发伤的定义。纳入标准：(1)骨科创伤患者，伤后生存时间≥48 h；(2)入住ICU，均为手术患者；(3)入院48 h以后发生MDRO感染，符合MDRO感染的诊断标准[7]；(4)知情同意且签署知情同意书。排除标准：(1)入院时或入院48 h内已诊断为MDRO感染；(2)入院48 h内死亡或放弃治疗；(3)临床资料及实验室检查相关资料不全。

1.3 研究方法 采用回顾性研究方法，通过医院信息系统(hospital information system，HIS)调取并收集所有骨科创伤患者的临床资料。调查内容包括性别、年龄、基础疾病、低蛋白血症、糖皮质激素治疗、急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHE Ⅱ)评分、发热、发热日数、住院日数、手术类型、手术时长、抗菌药物使用种类、抗菌药物使用时间、留置导管、机械通气以及血清清蛋白、降钙素原(PCT)水平等。

1.4 模型的验证研究 另选取2021年2—10月224例骨科创伤患者建立验证组，将验证组数据代入构建的Nomogram预测模型，利用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线的曲线下面积(AUC)评价模型的判别能力。

1.5 统计学分析 应用R(4.0.3)软件进行统计分析，单因素分析采用卡方检验，单因素分析有意义的变量纳入多因素lasso logistic回归分析，P≤0.05为差异有统计学意义，采用Hosmer-Lemeshow方法对lasso logistic回归模型进行拟合优度检验，采用ROC评价模型在建模组和验证组中的诊断效能，采用Bootstrap方法(B=1 000)进行内部验证，并绘制校准曲线来评估模型的预测效果。采用临床决策曲线(decision curve analysis，DCA)评估模型的预测效率和临床适用性[8]。

具体采用“glmnet”程序包进行lasso logistic回归模型分析，“rms”程序包完成Nomogram预测模型。“ROCR”程序包绘制ROC曲线。“risk regression”程序包绘制模型的校准曲线，“rmda”程序包绘制模型的临床决策曲线。

2 结果

2.1 MDRO感染及病原菌分布情况 依据纳入与排除标准，建模组共纳入458例骨科住院患者，见图1。458例患者年龄为40～82岁，平均(41.12±10.64)岁。其中创伤合并MDRO感染114例，感染率24.89%，为创伤MDRO感染组；非MDRO感染组344例。

114例MDRO感染患者检出病原菌114株，其中耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)37株(32.46%)、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)25株(21.93%)、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)21株(18.42%)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷伯菌14株(12.28%)、产ESBLs大肠埃希菌9株(7.89%)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)5株(4.39%)、其他病原体3株(2.63%)。

2.2 MDRO感染的单因素分析 单因素分析结果显示，病例组与对照组患者的住院日数、发热日数、APACHE Ⅱ评分、使用抗菌药物、抗菌药物联合使用、抗菌药物联合使用日数、特殊级抗菌药物使用、特殊级抗菌药物使用日数情况比较，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 骨科创伤患者术后MDRO感染的单因素分析

2.3 MDRO感染的多因素lasso logistic回归分析 分析lasso logistic回归模型，通过交叉验证确定最优λ值。折叠次数为10，如图2A所示。图2A中的纵坐标代表目标参数，下方横坐标代表log(λ)，图2A中两条虚线代表两个特殊λ值，即lambda.Min(最小目标参量均值的λ值)和lambda.1se(在lambda.min表示在一个方差范围内得到最精简模型的λ值)。本研究中，lambda.1se的值选择为0.004 719。随着λ值增大，模型压缩程度增大，进入模型的自变量减少，模型选择主变量的能力会增强[9]。见图2B。

以创伤MDRO感染组为因变量，单因素分析有统计学意义的因素为自变量，进行二分类lasso logistic回归分析，结果显示，APACHE Ⅱ评分≥20分、发热日数≥3 d、住院日数≥10 d、使用抗菌药物、抗菌药物联合使用日数≥7 d是骨科创伤患者合并MDRO感染的独立危险因素(均P<0.05)，见表2。

表2 骨科创伤患者术后MDRO感染的多因素lasso logistic回归分析

2.4 MDRO感染的Nomogram风险模型构建 本研究基于骨科创伤患者术后MDRO感染的独立危险因素，建立预测创伤患者术后发生MDRO感染风险Nomogram模型，见图3。通过各自变量的回归系数计算对应得分，然后将各变量的单项得分相加获得相应的总分，总分对应预测骨科创伤患者术后MDRO感染发生的概率。

2.5 MDRO感染Nomogram风险模型的内部和外部验证 Hosmer-Lemeshow检验对模型进行拟合优度检验，结果显示建模组P=0.276，验证组P=0.142，提示该Nomogram预测模型具有较好的校准度。采用Bootstrap法(B=1 000)对Nomogram模型建模组和验证组进行内部验证，校准曲线说明本研究的Nomogram预测模型具有较好的预测能力，见图4。同时建模组和验证组的两组AUC值分别为0.877 8(95%CI：0.842 8～0.912 8)和0.871 8(95%CI：0.834 2～0.907 8)，提示模型具有良好的精准度和区分度，预测能力较强。决策曲线分析显示该预测模型预测价值高，具有一定的临床意义。见图5。

3 讨论

近年来，创伤尤其是多发伤的发生率升高，其并发症的发生率也随之增加。术后感染作为主要的并发症，增加患者住院时间，不利于患者的预后，甚至增加患者死亡风险[10]。本研究中骨科创伤患者MDRO感染占所有感染患者的24.89%，因此，了解创伤术后MDRO感染的危险因素对提高患者生存率至关重要。ICU中创伤患者病情复杂、感染率高，创伤合并感染病例往往存在无有效抗菌药物、抗菌药物不合理使用等情况[11]。广谱类抗菌药物的滥用及不合理应用，会导致细菌耐药以及医疗负担过重等问题。因此，早期识别、预警并防控创伤术后发生MDRO感染具有重要的临床意义。

lasso算法是近年来比较热门的方法，特别适用于筛选可能存在多个共线性影响因素的变量。与传统的变量选择方法相比，lasso回归克服了传统方法在变量选择方面的缺点，具有预测能力强、筛选变量严谨、拟合能力好等优点[12-13]。项凤鸣等[14]研究表明，与logistic回归模型相比，lasso logistic回归模型选择的变量拟合和预测效果相对较好。Nomogram是一种在多因素回归分析基础上同时将多个临床预测指标整合后再使用带有刻度的线段绘制图形[15]，基于本研究构建的Nomogram模型，临床人员可以直观筛选出高风险患者，早期干预，通过加强感控相关措施，如手卫生管理、环境清洁和消毒等，降低医院感染风险，同时优化抗菌药物的合理使用，以减少MDRO的产生。

通过lasso logistic回归分析本研究筛选出创伤术后MDRO感染的5项独立危险因素。其中，住院时间延长导致患者更多暴露于医院复杂环境中，感染风险增加。病情较严重患者往往合并多种细菌感染，给临床治疗带来困难。赵建兰等[16]研究发现，通过构建logistic回归模型，住院日数≥2周、使用抗菌药物种类≥2种、使用抗菌药物≥2周时容易发生MDRO感染。此外，班立芳等[17]通过监测医院临床科室住院患者MDRO感染情况，发现抗菌药物使用种类和住院时间是患者MDRO感染的危险因素。谭昆等[18]回顾性分析893例创伤患者的临床资料发现，发热日数和使用三联抗菌药物的日数是导致患者发生感染的高危因素。一项研究[19]通过筛选变量，构建两种预测模型均发现，住院日数≥10 d、APACHE Ⅱ评分≥20分是发生医院感染的危险因素。此外，黄匀等[20]研究也发现APACHE Ⅱ评分高是影响血流感染患者预后的独立危险因素。

本研究采用lasso logistic回归筛选变量，克服了以往logistic统计回归模型方程的局限性，在处理各变量间的共线性上有优势。此外，模型的验证结果显示出良好的风险预测能力(验证组的AUC为0.871 8)，校准曲线及决策曲线也提示模型具有较高的预测价值，同时构建Nomogram模型图可以直观、准确的预测严重多发伤术后MDRO感染的风险。本研究的不足之处主要是单中心研究，研究数据存在选择性偏差。研究中纳入的实验室检查指标较少，仍需扩充更多指标来构建模型，同时尚需进一步外部验证，对模型的外推效果进行评价。

综上所述，APACHEⅡ评分≥20分、发热日数≥3 d、住院日数≥10 d、使用抗菌药物、联合使用抗菌药物日数≥7 d是创伤患者术后MDRO感染的独立危险因素，Nomogram风险预测模型的建立有利于早期识别危险因素，及时采取有效的防控措施，降低MDRO医院感染的发生风险，实现早期识别与诊断，做到精准防控，为医院感染风险预警机制的建立及抗菌药物的科学化管控提供借鉴意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。