培元通滞汤治疗帕金森病伴抑郁和睡眠障碍的临床研究

徐栋，袁永娥，吴东宁，张博，黄世敬

(1.中国中医科学院广安门医院南区针灸科，北京 102600； 2.北京中医药大学东直门医院脑病科，北京 100700；3.中国中医科学院广安门医院西单门诊部，北京 100032； 4.中国中医科学院广安门医院老年病科，北京 100053)

帕金森病是常见的好发生于中老年的神经系统疾病，且随着年龄的增加，发病率也呈上升趋势。其临床症状包括运动症状(动作缓慢、肌肉强直、震颤、姿势平衡障碍)和非运动症状(抑郁焦虑状态、睡眠和认知障碍、嗅觉减退、大便秘结等)。口服多巴丝肼片是目前治疗帕金森病的首选方法，但长期用药则会产生耐药性及药物不良反应[1]。晚期患者因逐渐丧失运动和生活自理能力而导致生活质量下降[2]。近年来，随着人们对帕金森病认识的深入，以抑郁和睡眠障碍为主的非运动症状逐渐受到人们的重视[3]。严重的抑郁和失眠已成为帕金森病患者生活质量下降的主要问题，早期诊断、及时干预对提高疗效、改善患者生活质量极为重要[3]。中医药在这方面具有一定的优势[4]。中国中医科学院广安门医院的黄世敬教授长期从事中医脑病的临床治疗、基础研究及中药研发，很好地传承和发展了王永炎院士丰富的临床经验，根据其“虚气留滞”的理论基础[5]，运用培元通滞汤治疗帕金森病伴抑郁和睡眠障碍取得了良好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集黄世敬教授2017年5月至2020年5月在中国中医科学院广安门医院及广安门医院南区门诊治疗的71例帕金森病伴抑郁和睡眠障碍的患者为研究对象。采用随机数字表法分为对照组(35例)和观察组(36例)。对照组男21例，女14例，年龄56～83岁，平均(65.3±6.9)岁；病程6个月至9年，中位病程4(2，6)年；修订Hoehn-Yahr分期：1期6例，1.5期10例，2期9例，2.5期6例，3期3例，4期1例。观察组男20例，女16例，年龄54～78岁，平均(64.8±5.9)岁；病程6个月至9年，中位病程4.5(3，5)年；H-Y分期：1期4例，1.5期 10例，2期9例，2.5期6例，3期5例，4期 2例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准差 纳入标准：①西医诊断标准符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[6-7]和《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南》[8]中帕金森病和帕金森病抑郁的诊断标准。②中医诊断标准符合《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》[9]中颤证的诊断标准者。③匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)评分>5分，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分>13分。④患者均签署了知情同意书并能严格遵守研究方案者。排除标准：①有严重的心、肝、肾功能不全者；②有精神类疾病者；③对相关药物过敏者。

1.3治疗方法 对照组根据《中国帕金森病治疗指南(第三版)》[10]给予患者口服多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司生产,批号：SH5882)治疗，每次125 mg，每日3次，疗程为3个月。观察组在对照组治疗的基础上加用培元通滞汤口服治疗。处方组成：黄芪、全蝎、地龙、僵蚕、茯苓、远志、石菖蒲、酸枣仁、当归、天麻、黄精等。选用中药配方颗粒，每日1剂，分早晚2次温开水冲服。疗程为3个月。

1.4观察指标 ①采用PSQI[11]评价患者近1个月的睡眠质量，该量表共24个项目，包括自评项19个、他评项5个，其中的18项组成7个因子，每个因子0～3分，共21分，分数越高，表示睡眠质量越差。②采用HAMD[12]评定患者抑郁状态，共24个项目，大部分项目采用0～4分的5级评分法，少数项目则评定为0～2分。>35分表示可能为严重抑郁，35～<20分表示可能是轻度或中度的抑郁，8～20分为可能有抑郁，<8分表示无抑郁，评分越高，抑郁程度越严重。③采用统一帕金森病评定量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)[13]评价患者病情严重程度，该表由四部分组成：精神、行为和情绪；日常生活活动；运动检查；治疗的并发症。评分范围0～147分，得分越高，表明帕金森病越严重。④不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后PSQI评分比较 治疗前两组患者的PSQI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组PSQI评分均低于治疗前(P<0.05或P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组帕金森病伴抑郁和睡眠障碍患者治疗前后PSQI评分比较 (分，

2.2两组患者治疗前后HAMD评分比较 治疗前两组患者HAMD评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组HAMD评分均低于治疗前(P<0.01)，观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组帕金森病伴抑郁和睡眠障碍患者治疗前后HAMD评分比较 (分，

2.3两组患者治疗前后UPDRS评分比较 治疗前两组UPDRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组UPDRS评分均低于治疗前(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组帕金森病伴抑郁和睡眠障碍患者治疗前后UPDRS评分比较 (分，

2.4两组不良反应发生情况比较 对照组在治疗初期出现胃肠道反应1例，头晕1例，总不良反应发生率为5.71%，均程度较轻，几天后自行缓解，未进行特殊处理，未影响试验进行；观察组整个试验期间未出现不良反应。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.239)。

3 讨 论

帕金森病的非运动症状较多，部分患者甚至会早于运动症状出现，可贯穿疾病的整个过程[14-15]，其中以抑郁和睡眠障碍最为常见。目前对于帕金森病合并抑郁和睡眠障碍的机制尚不明确，普遍认为是生物学因素与社会心理因素共同作用的结果，其中生物学因素可能与脑内多巴胺、5-羟色胺和丘脑皮质觉醒等系统受损有关[16]。有研究显示，抑郁和睡眠障碍与帕金森病的进展速度密切相关[17]，而运动功能的减退和焦虑又是帕金森病患者抑郁和睡眠障碍加重的独立危险因素[18]。运动障碍与非运动症状相互影响，从而加重病情，且严重影响患者生活质量[19-20]。如何打破这一恶性循环，可能成为现代医家治疗帕金森病的关键。西医运用抗帕金森病药物只能在一定程度上缓解运动症状，对抑郁和睡眠障碍并无很好的改善效果。

帕金森病中医称之为“震颤、颤病、震颤麻痹”。而对于抑郁和睡眠障碍，虽然这些症状可以单独为病，但是作为帕金森病的非运动症状，治疗需兼顾帕金森病本身的影响因素[21]。抑郁和睡眠障碍为病之果，又致病甚，两者互为因果，导致疾病来回反复、迁延难愈[22]。黄世敬教授根据王永炎院士“虚气留滞”的理论基础，认为“诸气亏虚，肝肾不足(虚气)，是帕金森病发病的基础。因“虚气”而导致气滞、血瘀、痰浊、内风阻滞(留滞)，是帕金森病发病的基本病机[23]。正如《医论十三篇》所说：“气不虚不阻，病中满者，皆因气虚致病”。《医方集解》则明确指出：“夫气与血，犹水也，盛则流畅，虚则鲜有不滞者”。《医宗己任编·战振栗》言：“大抵气血俱虚，不能养荣筋骨，故为之振摇不能主持也。”气血运行不畅，气滞血阻，心脉失养，神明失守，则进一步产生精神抑郁、睡眠障碍等症状[24]。根据这一理论，黄世敬教授提出了“培元通滞”的治疗方法，予培元通滞汤口服，益气、补肝肾以培其元，结合行气、活血、化痰、清热、息风等方法以通其滞。临床上根据患者所表现出来“虚气”和“留滞”程度的不同，或以培元为主，或以通滞为先，或培元与通滞并重。方中以黄芪补气，气旺则血行，从而实现通瘀却不会损伤正气，瘀滞散而脉道畅通[25]。虚气明显则重用，不明显亦少少补之。正如《景岳全书·传忠录》所云：“凡临证治病，不必论其有虚证无虚证，但无实证可据而为病者，便当兼补，以调营卫精血之气。”再与黄精配伍益气固本培元，与当归合用益气活血，兼能养血，避免化瘀过度而出现血虚不运的情况。开心散出自《备急千金方》，由远志、茯苓、石菖蒲、人参组成，将原方去人参，加用酸枣仁，与黄芪配伍，能够益气养血，安神定志，治疗心神不宁、失眠、抑郁，疗效显著[26]。此外，《医学纲目·颤振》：“风颤者，以风入于肝脏经络，上气不守正位，故使头招面摇，手足颤掉也”。帕金森病之震颤、僵硬、强直皆为风之象，且疾病迁延难愈，故应将息风贯穿帕金森病治疗的始终[27]。除了用天麻以平肝息风，还使用虫类药全蝎、地龙、僵蚕以加强息风之功，有止痉通络的作用。

本研究结果显示，两组治疗后的UPDRS、HAMD及PSQI评分较治疗前均有所下降(P<0.05)，且观察组下降程度较对照组更明显(P<0.05)。一方面验证了多巴丝肼治疗帕金森病的有效性，能够明显降低患者UPDRS评分，但多巴丝肼并没有直接的抗抑郁和改善睡眠的作用，对照组治疗后PSQI、HAMD评分下降考虑多巴丝肼片是通过控制帕金森疾病本身而减轻患者的抑郁情绪，改善睡眠质量。另一方面，观察组治疗后UPDRS、PSQI、HAMD评分较对照组下降更为明显，说明口服培元通滞汤不仅能够减轻患者的症状，还可明显改善患者的抑郁和睡眠障碍。其原因可能是通过减少纹状体神经元凋亡、提高多巴胺受体含量和多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺水平实现的[28]，再联合多巴丝肼片，打破运动症状与非运动症状相互影响的恶性循环，从而更好地减轻患者的运动症状，提高患者生活质量，延缓病情进展。

综上所述，运用培元通滞汤联合多巴丝肼片治疗帕金森病，能够有效减轻运动症状，同时缓解抑郁、睡眠障碍等非运动症状，为临床中医药治疗帕金森病提供了一个新思路。但本研究的患者多数为早中期，且样本量较小，不能代表全部帕金森病患者的情况，未来仍需进一步通过临床大样本多中心试验来验证培元通滞汤的治疗效果。