新型含氟嘧啶硫醚类化合物的合成及杀虫活性研究

冯梦静，许良忠

（青岛科技大学化学与分子工程学院，山东青岛 266042）

2050年世界人口总数将达到91亿[1]，全球粮食的生产量需大幅度提升才能满足日益增长的人口需求，然而安全、有效的杀虫剂是减少农业虫害、粮食生产稳定增加的重要保证。如今农业害虫对于杀虫剂抗性的不断发展[2]给杀虫剂的使用带来了一系列的挑战，因此开发新型杀虫剂对于防治抗性害虫具有重要的意义[3]。

嘧啶类化合物具有广泛的生物活性，如杀虫[4]、除草[5]、抗菌[6]、抗肿瘤[7-9]、抗病毒[10]等。近年来嘧啶类化合物也是农药开发的重要方向。2018年杜晓华等[11]设计并合成了一系列嘧啶硫醚类化合物I（图1），当质量浓度为500 mg/L时，大多数化合物对朱砂叶螨和苜蓿蚜具有较好的抑制活性。

图1 化合物Ⅰ的结构式

相关研究已探究嘧螨胺（SYP-11277）（图2）的合成[12-13]，以三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过缩合以及醚化等反应，最终合成了嘧螨胺。本研究通过分析嘧啶胺的合成路线及结构特征，将硫醚键引入三氟嘧啶酮中间体结构中，通过醚化或酰化，设计并合成了一系列含氟嘧啶硫醚化合物，并测定了合成的化合物对小菜蛾的杀虫活性。

图2 SYP-11277 结构式

1 材料与方法

1.1 试验仪器

X-4显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；Bruker Avance 500 MHz核磁共振仪，德国布鲁克公司；RE-52C旋转蒸发仪，上海亚荣盛华仪器厂；SHB-D循环水式真空泵，青岛兰特思科教仪器设备有限公司。

1.2 试验药品

三氟乙酰乙酸乙酯、3,3-二甲基-2-丁酮、4-甲苯磺酰氯，上海迈瑞尔化学技术有限公司；硫脲、苯甲酰氯、硫酸二甲酯，国药集团化学试剂有限公司；溴代正丁烷、草酸二乙脂、硫酸二乙酯、磺酰氯、甲酸甲酯、甲醇钠，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2-碘-1,1,1-三氟乙烷，上海凯为化学科技有限公司；三甲基乙酰氯，北京迈瑞达科技有限公司；2,6-二氟苯甲酸，北京华威锐科化工有限公司；2,6-二氯苯甲酸、4-氟苯酚、乙基磺酰氯、1-丁磺酰氯、邻甲基苯乙酸、N-溴代丁二酰亚胺，上海毕得医药科技有限公司；水合肼、氯化亚砜，天津市大茂市化学试剂厂；碳酸二甲酯、4-叔丁基苯甲酸，上海易恩化学技术有限公司；2-氯烟腈，上海化科实业有限公司；邻甲基苯甲酸、2-氰基氯苄、4-叔丁基苄氯，上海笛柏化学品技术有限公司；偶氮二异丁腈，天津市光复精细化工研究所；浓硫酸、浓盐酸、四氯化碳、乙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、二甲苯、乙腈、石油醚、无水硫酸钠、三乙胺，烟台双双化工有限公司；乙醇钠，上海麦克林生化科技有限公司；碳酸钾，天津市北联精细化工有限公司。以上试验药品均为市售分析纯。

1.3 合成步骤

1.3.1 2-巯基-4-羟基-6-(三氢甲基)嘧啶（中间体1）的合成

在250 mL三口反应瓶中，加入18.78 g（0.1 mol）的三氟乙酰乙酸乙酯、50 g乙醇、9.13 g硫脲，在室温下搅拌10 min后，滴加74.86 g（0.22 mol）的乙醇钠，升温至回流，反应12 h后，TLC监测至反应完全，冷却至室温后，脱溶，将残留物溶解于80 mL水中，滴加盐酸调节至弱酸性（pH=3～5），析出固体。抽滤，用30 mL水洗涤滤饼，收集滤饼并烘干，得到中间体1。

1.3.2 2-(对硫基)-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶（中间体2）的合成

在250 mL三口反应瓶中，加入中间体1 19.62 g（0.10 mol）和碳酸钾16.59 g（0.12 mol），50 mL DMF作为反应溶剂，在室温下搅拌10 min后，滴加溴丁烷15.07 g（0.11 mol），滴加完毕后室温反应3 h，TLC监测至反应完全，将反应液倒入150 mL水中，边搅拌边滴加盐酸调至中性，析出固体。抽滤，洗涤，收集滤饼并烘干，得到中间体2。

1.3.3 目标化合物的合成方式A

目标化合物3a～3j的合成采用合成方式A进行（表1），具体步骤如下：在100 mL三口反应瓶中，首先加入中间体2 2.52 g（10.0 mmol）和三乙胺1.21 g（12.0 mmol），再加入20 mL乙酸乙酯作为反应溶剂，室温搅拌0.5 h，分批加入酰氯1.48 g（10.5 mmol），保持室温继续反应3～5 h，TLC检测至反应完全。冷却至室温，将反应液加入到60 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取，重复3次后，保留有机层，用20 mL食盐水洗涤2次，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，粗品经柱层析（V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶10）分离，得到目标化合物3a～3j（图3）。

表1 化合物的结构、合成方式

1.3.4 目标化合物的合成方式B

目标化合物3k～3n的合成采用合成方式B进行，具体步骤如下：在100 mL三口反应瓶中，首先加入中间体2 2.52 g（10.0 mmol）和碳酸钾1.66 g（12.0 mmol），再加入20 mL DMF，室温搅拌0.5 h，分批加入取代苄溴2.41 g（10.5 mmol），升温至85℃继续反应3～5 h，TLC检测至反应完全。冷却至室温，将反应液加入到60 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取，重复3次，保留有机层，用20 mL食盐水洗涤2次，并用无水硫酸镁干燥，脱溶，粗品经柱层析（V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶10）纯化，得到目标化合物3k～3n（图3）。

图3 含氟嘧啶硫醚类化合物的合成路线

1.4 目标化合物表征

目标化合物3a～3n采用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱进行表征。操作步骤为：1.放置样品，将20 mg目标化合物加入干燥的核磁管中，加入适量氘代氯仿作为溶剂，使样品完全溶解，然后将核磁管插入，转子放入，量尺量深到底，将其放入充满气流的磁铁入口；2.锁场；3.调节匀场；4.探头调谐；5.设置参数；6.数据采集以及处理。

1.5 生物活性测定

采用浸叶法测定目标化合物3a～3n对小菜蛾的生物活性。用直头眼科镊子将甘蓝叶片置于提前配好的药液中浸渍3～5 s后，取出叶片去除多余药液，每次浸渍1片甘蓝叶片，每个样品做3个平行，按照标记顺序将叶片一次放置于处理纸上。待叶片上药液晾干后，将其分别放入标记好的10 cm长的直型试管，每个试管内各接种3龄小菜蛾幼虫30头，用纱布盖好管口后放置于标准培养室内。以唑虫酰胺为阳性对照药剂，清水为阴性对照药剂，在48 h后观察试验结果，以虫体干瘪、变黑，并且用毛笔轻轻触试无明显自主反应者判定为死亡；虫体湿润、新鲜、用毛笔触试并保持动态者为活虫。根据调查结果按式（1）计算死亡率，%。

2 结果

2.1 目标化合物的结构及表征数据

化合物3a为无色油状物，收率为82%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.24-8.15（m，2H）、7.73-7.65（m，1H）、7.58-7.49（m，2H）、5.87（s，1H）、3.25-3.15（m，2H）、1.80-1.70（m，2H）、1.48（dt，J=14.7，7.4 Hz，2H）、1.01-0.91（m，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.34、165.97、158.07、134.70、134.49、130.55、130.55、128.83、128.83、127.74、120.00、104.51、30.97、30.83、21.87、13.47。

化合物3b为无色油状物，收率为80%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.60（m，1H）、7.25（d，J=3.8 Hz，1H）、7.08（t，J=8.7 Hz，2H）、3.20（t，J=7.2 Hz，2H）、1.80-1.71（m，2H）、1.48（dq，J=14.9，7.6 Hz，2H）、0.97（t，J=7.3 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.59、165.17、162.47、160.40、158.60、156.94、135.11、130.19、121.02、112.65、112.45、104.66、31.07、30.81、21.88、13.50。

化合物3c为无色油状物，收率为74%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.41（s，3H）、7.28（s，1H）、3.18（t，J=7.4 Hz，2H）、1.75（tt，J=8.2，6.8 Hz，2H）、1.47（dt，J=14.9、7.4 Hz，2H）、0.95（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.79、165.19、160.75、158.77、158.48、132.39、132.22、131.32、128.24、121.05、118.86、103.94、103.92、103.90、103.87、31.18、30.93、22.73、22.68、22.00、14.14、13.60。

化合物3d为无色油状物，收率为85%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.20（d，J=2.5 Hz，1H）、4.16（d，J=2.5 Hz，3H）、3.19（dd，J=8.4，6.4 Hz，2H）、2.69（qd，J=7.7，2.4 Hz，2H）、1.74（dd，J=8.5，6.3 Hz，2H）、1.48（h，J=7.4 Hz，2H）、1.27（td，J=7.7，2.5 Hz，3H）、0.96（td，J=7.4，2.4 Hz，3H)。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.20、164.68、158.20、157.91、157.62、154.69、150.72、126.52、122.81、120.62、118.43、116.24、114.95、103.77、103.75、103.72、103.70、99.67、40.60、30.70、30.45、21.53、18.84、13.15、12.25。

化合物3e为无色油状物，收率为67%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.52（dd，J=7.7，2.0 Hz，1H）、8.39（dd，J=4.9，2.0 Hz，1H）、7.31（s，1H）、7.21-7.07（m，5H）、3.21（t，J=7.4 Hz，2H）、1.81-1.71（m，2H）、1.49（dt，J=14.6，7.4 Hz，2H）、0.97（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：174.39、165.74、162.23、160.60、159.39、158.66、158.01、152.55、148.45、142.45、122.89、122.89、122.82、118.05、116.00、115.82、111.83、104.05、30.67、30.46、21.52、13.17。

化合物3f为无色油状物，收率为68%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.13（dd，J=8.7，2.0 Hz，2H）、7.59-7.54（m，2H）、6.02（s，1H）、3.20（t，J=7.4 Hz，2H）、1.80-1.71（m，2H）、1.49（q，J=7.4 Hz，2H）、1.39（s，9H）、0.97（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.32、166.09、162.96、158.85、157.89、130.61、130.61、25.90、125.90、124.94、121.17、104.53、77.33、77.08、76.82、35.34、31.01、31.01、21.91、13.55。

化合物3g为无色油状物，收率为77%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.07（s，1H）、3.17（t，J=7.4 Hz，2H）、1.78-1.68（m，2H）、1.47（dt，J=14.7，7.4 Hz，2H）、1.38（s，9H）、0.96（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.22、174.84、166.22、158.41、158.12、157.83、157.54、123.30、121.11、118.92、116.73、104.30、104.27、77.30、77.05、76.79、39.57、30.95、30.90、26.71、21.89、13.49。

化合物3h为无色油状物，收率为80%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：6.99（d，J=1.4 Hz，1H）、3.72（qd，J=7.4，2.3 Hz，2H）、3.17（td，J=7.5，3.2 Hz，2H）、1.74（tp，J=8.9，3.6，3.1 Hz，2H）、1.61-1.54（m，3H）、1.48（hd，J=7.6，3.5 Hz，2H），0.96（td，J=7.4，3.8 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.14、164.80、159.06、158.78、158.76、158.49、158.47、158.19、122.97、120.78、118.59、116.40、102.47、102.44、102.42、102.40、49.10、31.09、31.07、30.76、21.87、13.39、13.37、8.05、8.03。

化合物3i为无色油状物，收率为81%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：6.98（d，J=2.3 Hz，1H）、3.69（td，J=7.8，2.3 Hz，2H）、3.17（td，J=7.4，2.3 Hz，2H）、1.99（tt，J=10.2，6.7 Hz，2H）、1.74（tt，J=8.0，4.5 Hz，2H）、1.51（ddtd，J=32.0，14.7，7.3，2.4 Hz，4H）、0.98（dtd，J=19.9，7.4，2.3 Hz，6H)。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.21、164.79、159.16、158.87、158.58、158.28、122.97、120.78、118.58、116.39、102.49、102.47、102.44、102.42、99.99、54.25、31.15、30.75、25.34、21.91、21.29、14.04、13.48、13.34。

化合物3j为无色油状物，收率为66%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.01-7.91（m，2H）、7.45-7.38（m，2H）、6.92（s，1H）、3.08（t，J=7.4 Hz，2H）、2.49（s，3H）、1.74-1.64（m，2H）、1.46（h，J=7.4 Hz，2H）、0.95（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.05、164.53、158.56、158.27、146.43、133.00、129.91、129.07、127.05、118.63、101.92、31.00、30.72、21.89、21.79、13.56。

化合物3k为无色油状物，收率为57%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.02（d，J=7.7 Hz，1H）、7.52（d，J=4.2 Hz，1H）、7.41-7.31（m，1H）、6.76（s，1H）、6.11（s，1H）、5.88（s，2H）、3.95-3.86（m，3H）、3.07（t，J=7.4 Hz，2H）、1.69-1.60（m，2H）、1.45-1.34（m，2H）、0.95-0.80（m，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：173.99、169.26、166.88、156.34、137.62、133.18、132.52、131.52、130.95、129.98、128.82、128.26、128.01、127.86、121.45、100.21、68.09、49.50、38.20、31.20、30.81、21.91、13.54。

化合物3l为无色油状物，收率为52%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.73（t，J=5.6 Hz，1H）、7.68-7.62（m，1H）、7.60（d，J=7.5 Hz，1H）、7.49（td，J=7.5，1.4 Hz，1H）、6.79（d，J=3.1 Hz，1H）、5.65（d，J=3.1 Hz，2H）、3.16（dd，J=8.6，6.0 Hz，2H）、1.77-1.66（m，2H）、1.48（h，J=7.4 Hz，2H）、1.01-0.82（m，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：174.05、168.82、156.89、156.60、156.32、156.03、138.87、133.29、133.14、133.08、130.08、129.31、129.05、123.52、121.33、119.15、116.91、112.15、100.37、100.34、67.37、66.39、43.16、40.69、31.93、31.07、30.88、29.70、29.37、29.05、22.70、21.95、14.11、13.62。

化合物3m为无色油状物，收率为62%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.48-7.42（m，2H），7.42-7.33（m，2H），6.74（d，J=1.7 Hz，1H），5.46（d，J=1.7 Hz，2H）、3.20（t，J=7.4 Hz，2H）、1.82-1.72（m，2H）、1.56-1.47（m，2H）、1.39-1.33（m，9H）、0.99（td，J=7.5，1.9 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：173.94、169.42、156.33、156.05、151.73、132.42、128.41、128.34、125.72、125.67、121.56、100.64、100.62、99.99、69.01、46.11、34.67、31.33、31.31、30.88、22.08、13.68。

化合物3n为无色油状物，收率为88%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.63（s，1H）、7.49（dd，J=5.6，3.5 Hz，1H）、7.34（dd，J=5.7，3.4 Hz，2H）、7.21-7.08（m，2H）、5.34（s，2H）、3.79（s，3H）、3.57（s，3H）、3.12（t，J=7.3 Hz，2H）、1.70-1.59（m，2H）、1.40（dt，J=14.8，8.1 Hz，2H）、0.89（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：173.95、169.54、167.93、160.30、134.62、132.51、131.51、129.07、128.58、128.31、110.26、100.64、77.52、77.26、77.01、67.60、62.24、51.89、46.15、31.39、31.02、22.17、13.85、8.85。

2.2 生物活性

目标化合物3a～3n对小菜蛾的生物活性测试结果见表2。由表中测试结果可知，目标化合物3a～3n对小菜蛾都有一定的生物活性，在质量浓度为100～500 mg/L时，目标化合物3f、3j～3n处理下，小菜蛾的死亡率均为100%；在质量浓度为50 mg/L时，目标化合物3f、3m、3n处理下，小菜蛾的死亡率为100%，化合物3j、3k处理下的小菜蛾死亡率都在90%以上；在质量浓度为10 mg/L时，目标化合物3m、3n处理下的小菜蛾死亡率均为100%，优于唑虫酰胺。因此，3f、3j、3k、3m、3n对小菜蛾均具有比较高的杀虫活性，其中3m的杀虫活性最高。

表2 目标化合物对小菜蛾的生物活性测试结果

3 结论

本文以三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，首先通过缩合反应构建嘧啶环，然后通过取代以及醚化和酰化反应最终合成了一系列含氟嘧啶硫醚类化合物。活性测试结果表明化合物3m对小菜蛾的活性最高，在质量浓度为5 mg/L时，小菜蛾死亡率达100%，优于对照药剂唑虫酰胺。本研究的新型含氟嘧啶硫醚类化合物具有较大的开发应用前景。