白鲜属植物化学成分与药理作用研究进展

牛晨冬， 郭丽娜， 张金玲， 卢宜然， 王琳琳， 李宗锴

(1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；2.齐齐哈尔医学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006)

白鲜属为芸香科的多年生宿根草本植物，全世界大约有7种，分布于欧亚大陆[1]，具体的白鲜属植物种类见表1。我国的白鲜属植物有2种，分别为白鲜DictamnusdasycarpusTurcz.与狭叶白鲜DictamnusangustifoliusG.Don.ex Sweet，前者分布在东北、华北、华中及西北地区，其干燥根皮为中药白鲜皮的来源，白鲜皮有清热燥湿、祛风解毒等功效，临床上用于治疗风疹、湿疹、湿热疮毒、黄水淋璃、皮肤瘙痒、黄疸肝病等病征[2]；后者仅在新疆分布，亦称新疆白鲜，作为当地药与民族药使用，其功效与白鲜皮相当[3]。近年来已从2种白鲜属植物中分离并鉴定出多种化学成分，并且证实具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用。本文对白鲜属植物的化学成分与药理作用进行综述，以期为更好的开发和利用白鲜属植物提供参考。

表1 白鲜属植物种类

1 化学成分

白鲜属植物的化学成分包括生物碱类、柠檬苦素类、倍半萜及其苷类、黄酮及其苷类、香豆素类以及甾体与三萜类等，见表2。

表2 白鲜属植物化学成分

1.1 生物碱类 生物碱类化合物是白鲜属植物的主要成分，其分布较为广泛，研究者共从白鲜属植物中鉴定出60种生物碱类成分(1～60)，其中以呋喃喹啉类为主，如白鲜碱(1)、γ-崖椒碱(2)、茵芋碱(3)等，该类生物碱含有呋喃环，其余的含有其他类型的环结构或不含呋喃环，见表2、图1。

图1 白鲜属中生物碱类化合物结构式

1.2 柠檬苦素类 柠檬苦素是是一类由大戟烷或甘遂烷型三萜衍生而来的高度氧化的四环三萜类化合物，也是广泛分布于白鲜属植物的活性成分，仅次于生物碱，共分离得到40个化合物(61～100)。根据结构不同可分为2类，一类是柠檬苦素苷元类及其苷类化合物，如柠檬苦素(77)、黄柏酮(78)、吴茱萸苦素(79)、等；另外一类是降解柠檬苦素类化合物，如梣酮(61)、柠檬苦素地奥酚(66)等，见图2。2020年版《中国药典》规定以黄柏酮与梣酮的含量来作为评价生药白鲜皮质量的标准[6]。

图2 白鲜属中柠檬苦素类化合物结构式

1.3 倍半萜类 倍半萜是一类由3个异戊二烯单元组成的萜类化合物，目前从白鲜属植物中分离出二十余个倍半萜及其苷类化合物(101～126)。有dictamnoside A～N(104～117)、radicol(101)、dictamnadiol(102)等，其中大部分是从D.dasycarpus中分离得到的。

1.4 黄酮类 白鲜属植物中含有黄酮类化合物，但其含量相对较低，共分离得到19个化合物(127～145)。其中大多数以苷元的形式存在，如汉黄芩素(127)、木犀草素(128)、柚皮素(130)等；另外一部分是黄酮苷，如isorhamnetin-3-O-β-D-rutinoside(144)、芦丁(145)等，在D.albus中分布较多。

1.5 香豆素类 白鲜属植物中含有少量香豆素类成分，共分离得到6个化合物(146～151)，以简单香豆素类和呋喃香豆素类为主，主要从D.dasycarpus、D.hispanicus中获得。

1.6 甾体及三萜类 甾体类成分在白鲜属植物中很少存在，共分离得到9个化合物(152～160)，有β-谷甾醇(152)、孕烯醇酮(153)、胡萝卜苷(154)等。

1.7 其他 在D.dasycarpus、D.angustifolius、D.albus中分离出37个化合物(161～197)，以苷类为主，如dasycarpuside A(163)、补骨脂酸(7←1′)β-D葡萄吡喃糖苷(170)等。

2 药理作用

2.1 抗菌 Lv等[53]发现白鲜和狭叶白鲜甲醇提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、黑曲霉菌、白色念珠菌均有抑制作用，其抗菌机制可能与两者提取物中呋喃喹啉生物碱有关，呋喃喹啉生物碱通过结构中的呋喃环和含氧基团发挥抗菌活性，而狭叶白鲜提取物中呋喃喹啉生物碱的浓度高于白鲜，因此狭叶白鲜的抗菌作用强于白鲜。有研究表明，狭叶白鲜当中的精油成分能降低白色念珠菌ATCC 10231和金黄色葡萄球菌ATCC 6538的数量[54]。王麦玲[55]证实白鲜的石油醚提取物可抑制烟草赤星病菌、玉米弯孢病菌、苹果腐烂病菌、番茄叶霉病菌、苹果轮纹病菌的菌丝生长，进而对农作物产生保护作用。另外，白鲜提取物对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌、枯草芽孢杆菌等菌群也有不同程度的抑制效果[56-57]。

2.2 抗艾滋病 白鲜属植物中的柠檬苦素类成分对人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)具有抑制作用，研究表明柠檬苦素(77)、诺米林(90)均能抑制人外周血单个核细胞(PBMC)和单核/巨噬细胞(M/M)中HIV-1病毒的复制，EC50值分别为60.0、52.2 μmol/L，具有抗逆转录病毒活性，可作为抗HIV药物新的先导化合物[58]。

2.3 抗肿瘤 Chen等[21]探究白鲜中的生物碱kokusaginine对多药耐药性乳腺癌细胞的影响，结果显示，其对乳腺癌细胞MCF-7多药耐药亚系MCF-7/ADR和MDA-MB-231多药耐药亚系MDA-MB-231/ADR有较强的抑制作用，尤其是在MCF-7/ADR细胞中，kokusaginine能降低P-糖蛋白的基因和蛋白表达，抑制糖蛋白功能，诱导MCF-7/ADR细胞的凋亡并呈浓度依赖性。此外，kokusaginine通过直接结合微管蛋白来抑制微管蛋白合成和秋水仙碱与微管蛋白的结合，并影响体外微管蛋白的形成，从而抑制乳腺癌细胞的生长。据报道白鲜甲醇提取物还对人胃癌细胞株AGS存在抑制作用，并在促进AGS细胞凋亡的同时降低了原caspase-3、caspase-8、caspase-9肿瘤因子水平，并增加caspase-3活性[59]。Kim等[60]发现白鲜碱(1)和前茵芋碱(14)对淋巴瘤L1210细胞系具有细胞毒活性，而且前茵芋碱的效果更好，其IC50值为3.1 mg/mL。Lv等[53]证明了呋喃喹啉生物碱[如白鲜碱、γ-崖椒碱(2)、茵芋碱(3)等]比某些柠檬苦素类成分[如柠檬苦素(77)、黄柏酮(78)、白鲜二醇(72)等]显示出更强的抗乳腺癌细胞MCF-7、结肠癌细胞LoVo的作用。

2.4 抗炎 有研究证实白鲜碱能减轻小鼠腹腔毛细血管通透性增加和小鼠耳廓肿胀的炎症反应，中、高剂量白鲜碱能抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，同时中剂量白鲜碱还能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀[61]。另有研究表明柠檬苦素类成分梣酮(61)、dasylactone A(70)和dictamlimonol D(85)可降低脂多糖LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-6、TNF-α、iNOS、NF-κB、COX-2水平从而发挥抗炎效果[45]。Choi等[62]报道用白鲜甲醇提取物治疗银屑病小鼠后在病变区域观察到鳞状皮肤表型、真皮免疫细胞浸润和表皮增生得到缓解，IL-17水平降低了44.37%(P<0.05)，产生IL-17的Th17细胞和γδT细胞的数量以及分泌IFN-γ的Th1细胞数量分别降低了45.98%、62.21%、44.42%(P<0.05)，与IL-17相关的STAT3信号也被白鲜甲醇提取物降低，提示白鲜甲醇提取物抗银屑病的作用是通过减轻皮肤炎症、降低炎性因子的表达和减少炎症细胞的数量来实现的。

2.5 血管保护 Sun等[15]发现狭叶白鲜中的梣酮(61)、白鲜二醇(72)、异白鲜二醇A(91)、γ-崖椒碱(2)、茵芋碱(3)、大叶桉亭(4)、异白鲜碱(6)、8-hydroxy-9-methyl-furo[2,3-b]quinolin-4(9H)-one(21)、isopteleine(54)对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集均有的抑制作用，在浓度为250 μmol/L时的抑制率与阿司匹林相当，其中8-hydroxy-9-methyl-furo[2,3-b]quinolin-4(9H)-one的抑制效果最好。另外白鲜提取物在小鼠的止血环节内、外源性凝血途径中缩短出血和凝血时间降低出血量以及改善载脂蛋白E基因缺损引起的小鼠主动脉弓粥样硬化早期病变均有显著的活性[63-64]。

2.6 抗抑郁和神经保护 Jeong等[49]证明了250 μg/mL白鲜甲醇提取物对小鼠脑内单胺氧化酶(MAO)有抑制作用，其中2种香豆素umbelliferone(148)与auraptene(151)对MAO活性的抑制作用呈浓度依赖性，IC50分别为1.7、0.7 μmol/L，对MAO-A有选择性抑制作用，IC50分别为34.6、1.3 μmol/L，对MAO-B具有竞争性抑制作用，IC50分别为0.6、0.5 μmol/L。有研究表明，白鲜乙醇提取物中黄柏酮(78)、梣酮(61)、白鲜碱(1)和haplopine(5)具有神经保护作用，其中当黄柏酮浓度为100～150 μmol/L时能有效减轻谷氨酸诱导的神经损伤，并通过p38MAPK通路增加p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化从而诱导小鼠海马HT22细胞中血红素氧合酶(HO)-1活性，可作为治疗谷氨酸性氧化损伤引发的相关神经系统疾病的有效候选药物[65]。

2.7 杀虫 梣酮(61)为白鲜属植物的主要杀虫活性成分，研究指出20 mg/mL梣酮对粘虫幼虫有较强的延迟性胃毒活性，光镜和电镜观察显示梣酮破坏了粘虫幼虫中肠的围食膜，中肠上皮的损伤程度随时间延长而加重，表明梣酮是一种新的具有延迟杀虫活性的先导化合物[66]。另有报道称柠檬苦素(77)与黄柏酮(78)对草地贪夜蛾的拒食活性有明显改善(P<0.01)[67]。

2.8 抗糖尿病 杨晓军等[52]发现白鲜碱(1)、柠檬苦素(77)、黄柏酮(78)对α-葡萄糖苷酶均有抑制作用，IC50值均小于阳性对照组阿卡波糖(510.93±0.67)mg/L，分别为(430.45±0.38)、(237.71±0.17)、(304.34±1.15)mg/L，为白鲜属植物作为糖尿病治疗药可行性提供了科学依据。

2.9 肝脏保护 李光熙等[68]用叔丁基过氧化氢(t-BHP)诱导的HepG2细胞评价从白鲜中分离的化合物的体外肝脏保护活性，其中黄柏酮(78)、吴茱萸苦素(79)对t-BHP引起的HepG2细胞毒性有保护作用，EC50值分别为(53.23±0.34)、(208.8±0.45)μmol/L，即前者对肝损伤的保护活性更好。

2.10 抗氧化 Lv等[53]采用DPPH法和FRAP法测定了白鲜和狭叶白鲜甲醇提取物的抗氧化活性，两者提取物均能清除自由基。在DPPH检测结果中，相较于维生素C(96.7%)而言，狭叶白鲜提取物的抗氧化能力为78.3%，而白鲜提取物显示出中等的抗氧化能力(59.9%)，推测两者的抗氧化活性与提取物当中呋喃喹啉生物碱有关，由于呋喃喹啉生物碱的芳香环上含有1个或多个羟基，在结构上属于酚类化合物，而狭叶白鲜中呋喃喹啉生物碱含量较高，因此具有更强的抗氧化活性。

2.11 抗皮肤病 白鲜属植物作为中药白鲜皮广泛用于临床上皮肤病的治疗。孙欣峰等[69]用白鲜皮汤对162例皮肤瘙痒症患者加减治疗，有效治疗151例，占93.2%。白鲜皮汤对40例急性眼睑湿疹湿热敷治疗有效率97.5%，与常规西药组比较具有统计学意义(P<0.05)[70]。白鲜皮汤与盐酸左西替利嗪分散片对照组治疗玫瑰糠疹45例，白鲜皮汤的有效率为91.1%，盐酸左西替利嗪分散片为66.7%，有统计学意义(P<0.05)[71]。

3 讨论与展望

目前已从文献报道的白鲜属植物中分离得到197个化合物单体，绝大多数从白鲜与狭叶白鲜当中获得，除主要成分生物碱与柠檬苦素外在倍半萜类、黄酮类、香豆素类等其他成分的研究也取得了进展，这对后续白鲜属植物新型化合物的提取分离与鉴定提供了参考。

同时白鲜属植物本身及其当中的化学成分具有多种药理作用，在药用方面有着广泛的应用前景。因其有显著的抗炎活性，这对接下来本课题组在白鲜皮药效物质基础方面的研究有很好的指导作用。

另外白鲜属植物在药理作用机制方面的研究较少，有待更进一步的发掘与探索。相信随着越来越多的天然活性产物被发现，这些药理作用的机制会逐一得到证实。

白鲜属植物当中主要以白鲜和狭叶白鲜作为药用植物使用，因此二者化学成分与药理作用的研究较多，相较而言另外几种白鲜属植物的研究较二者少，应当在上述2种白鲜属植物研究的基础上对其他的几种白鲜属植物深入地开展相应化学成分及其活性的研究与评价，这对于合理的应用白鲜属植物以及新药开发等方面有积极的促进作用。