高立体选择性合成新薄荷基卤代物的研究

李天赋，张 瑞，李有桂

（1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽 合肥 230009；2.安徽一帆香料有限公司，安徽 阜阳 236626）

薄荷基卤代物是非常重要的不对称合成中间体[1-3]，其前体薄荷醇本身具有3个手性碳原子，而且来源丰富，在不对称合成中有广泛的应用。由薄荷基卤代物合成的相关衍生物已有不少报道，主要是l-薄荷甲酸及其酯、l-薄荷甲醛、l-薄荷甲醇、N-乙基- l-薄荷基甲酰胺（WS-3）、薄荷酮缩甘油和薄荷呋喃等[4-7]的合成。薄荷醇的羟基被卤代物取代变成薄荷基卤代物，其中溴代基和氯代基很容易反应变成其他基团，那么就可以合成大量含有薄荷基的手性催化剂和手性中间体。

目前，合成薄荷基卤代物主要有盐酸/氯化锌试剂法[8]，收率84.8%，步骤简单，但是产物立体选择性差，且催化剂用量多；使用HBr/H2SO4溴代[9]时，收率86.2%，产物立体选择性差，非对映体过量值（de）低；薄荷磺酸酯被TiBr4溴代[10]，收率90%，立体选择性好，但过程太复杂，TiBr4价格昂贵且容易变质。在DMF 中，用SOCl2进行氯代反应[11]，收率78.3%，可以一定程度地保证立体构形，但DMF 沸点高，后处理困难，相比其他方法产率低。在合成新薄荷基卤代物中，与卤元素相连的碳原子很容易发生异构化，导致产物de值低。本文采用三溴化磷或三氯化磷为卤代物，高立体选择性合成新薄荷基卤代物，在最优条件下，产物de值大于99.9%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RE52 型旋转蒸发仪，巩义市予华仪器有限公司；3B型集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限公司；SHZ-D型循环水式真空泵，巩义市予华仪器有限公司；BS124S型电子天平，感量0.0001 g，德国Sartorius 公司；Agilent 600 MHz NMR型核磁共振仪，美国Agilent公司。

薄荷醇、三溴化磷、三氯化磷，阿拉丁试剂（上海）有限公司；其他试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

1.2 新薄荷基卤代物的合成

在氮气保护下，向50 mL 三口瓶中加入15 mmol 的L-薄荷醇和20 mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加10 mmol 的三溴化磷（或三氯化磷），控制滴加速度，使反应温度不高于5℃。滴加完毕后在0℃下反应2 h，再升温至25℃反应，TLC 检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3 次，再水洗3次，无水MgSO4干燥，柱层析分离（洗脱液体积比：正己烷∶乙酸乙酯=20∶1），得目标产物新薄荷基溴3.01 g，产率为91.5%，1HNMR检测de＞99.9%；目标产物新薄荷基氯2.34 g，产率为89.5%，1HNMR检测de＞99.9%。

新薄荷基溴：

1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ:4.67（m，1H，CBrH），2.14～2.19（m，1H），1.72～1.77（m，2H），1.32～1.54（m，5H），0.74～0.67（m，10H）.

新薄荷基氯：

1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ:4.52（s，1H，CClH），2.09～1.89（m，1H），1.78～1.68（m，2H），1.61～1.51（m，2H），1.32～1.02（m，3H），0.94～0.90（m，10H）.

图1 新薄荷基卤代物的合成Fig.1 Synthesis of Neomenthyl halides

2 结果与讨论

2.1 卤代物对反应的影响

薄荷醇属于仲醇，将仲醇变成仲卤代烷最常用的是用氢溴酸、盐酸等作为卤代剂。结合文献，探究了氢溴酸、盐酸、五氯化磷、三溴化磷、三氯化磷对产物立体选择性的影响，结果如表1所示。

表1 卤代物对反应的影响Tab.1 The influence of halogen on the reaction

由表1可知，对于常用的卤代剂只能生成薄荷基产物，但是有时需要新薄荷基产物，采用PCl5可以得到新薄荷基产物，同时也会有一些薄荷基产物生成，这两种混合物很难分开，于是我们发现采用PCl3和PBr3作为卤代剂，可以高立体选择性地合成新薄荷基卤代物。

进一步研究发现，当原料采用新薄荷醇时，同样条件下，如图2 所示，能够高立体选择性地合成薄荷基卤代物，产率为90.6%，薄荷基产物的含量大于99.9%，比常用的卤代剂效果更好，这样可以通过控制底物和卤代物来实现高立体选择性地合成薄荷基或新薄荷基卤代物。

图2 薄荷基卤代物的合成Fig.2 Synthesis of Menthol halides

2.2 底物比例对反应的影响

反应过程中，底物的比例是能否反应完全的关键，也会对产率和产物等有一定的影响。控制其他反应条件不变，研究不同底物比例对产率和产物立体选择性的影响，结果如表2所示。

表2 底物比例对反应的影响Tab.2 The influence of substrate ratio on the reaction

由表2可知，不同的底物摩尔比会对产率有较大的影响，对产物的立体选择性也有一定的影响，总体新薄荷基产物的含量能保持在90%以上，其中底物摩尔比为3∶2 时，产率和立体选择性最高，继续增加底物中三溴化磷的量，对产率和立体选择性几乎没有影响。

2.3 反应溶剂和反应时间对反应的影响

反应过程中，溶剂的选择对反应的结果有较大的影响。控制其他反应条件不变，研究不同溶剂对产物立体选择性的影响，结果如表3所示。

表3 反应溶剂对反应的影响Tab.3 The influence of solvent on the reaction

由表3 可知，在相同条件下，反应溶剂对薄荷醇的产率几乎没什么影响，但是对产物的立体选择性有较大的影响，其中无水乙醚作为溶剂时，产率最高，而且产物具有高立体选择性；在使用其他溶剂时，会有薄荷基产物出现，但是产物的立体选择性依然能保持在较高的水平。

由表4可知，随着反应时间的延长，产率逐渐增加，反应6 h后，产率达到最大，6 h后继续反应，产率几乎不变；不同反应时间的产物的立体选择性也保持在较高的水平。结合表1、表2，说明三溴化磷非常适合作为此反应的溴代试剂。

表4 反应时间对反应的影响Tab.4 The influence of time on the reaction

3 结论

使用三溴化磷或三氯化磷作为卤代物，能够高立体选择性合成新薄荷基卤代物，产率和立体选择性均比之前报道的方法要高，并且具有反应简单、时间较短以及条件温和等优点。最佳反应条件：以无水乙醚为溶剂，l-薄荷醇和三氯（溴）化磷的摩尔比为3∶2，在0℃下反应2 h，再升温至25℃反应6 h，在此条件下，产率可达91.5%，新薄荷基卤代物的含量大于99.9%。