不同年龄儿童及青少年分化型甲状腺癌患者的临床病理学特征与131I治疗分析

齐萌芳，田 甜，黄 蕤

四川大学华西医院核医学科，四川 成都 610041

甲状腺癌是儿童和青少年最常见的内分泌系统恶性肿瘤，发病率逐年增加［1-2］，2012—2016年占所有儿童恶性肿瘤的6%以上［3］。2012—2016年，美国SEER数据库甲状腺癌年龄调整后的年发病率：儿童（5～9岁）为1.6/100万，青少年（15～19岁）为34.0/100万［4］。90%以上儿童及青少年甲状腺癌均为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），主要包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）［5］。2015年美国甲状腺协会（American thyroid association，ATA）指南［6］规定儿童及青少年DTC的年龄上限为18岁。既往多项研究［7-8］已发现，儿童及青少年DTC与成人DTC相比，原发肿瘤直径大，侵袭性强，区域淋巴结转移和远处转移的比例更高，但对于其自身内部不同年龄段之间，特别是青春期前、围青春期和青春期之间的特征研究较少，因此本研究拟探讨不同年龄组儿童及青少年DTC的临床病理学特征及首次131I治疗效果的差异。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析四川大学华西医院2006年7月—2022年1月收治的甲状腺癌患者的临床资料，纳入标准为：①年龄≤18岁；② 均行甲状腺全切术，术后病理学检查证实为DTC；③术后半年内接受了首次131I治疗；④ 定期随访，且资料齐 全。

1.2 方法和分组

收集患者原发肿瘤的临床病理学特征、首次131I治疗前后的甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平及影像学检查结果等。根据发病年龄将患者分为青春期前（0岁＜年龄≤10岁）、围青春期（10岁＜年龄≤14岁）及青春期（14岁＜年龄≤18岁）3组，分别对比分析3个年龄组间原发肿瘤的最大直径、有无包膜侵犯、TNM分期、切除淋巴结阳性转移比例、病理学类型、初始复发危险度分层、首次131I治疗剂量，以及第1次131I治疗前和第2次131I治疗前刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）水平，分别命名为sTg1和sTg2，计算sTg下降幅度：ΔsTg%=(sTg1-sTg2)/sTg1×100%。根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版进行TNM分期［9］，根据2015年ATA指南［6］进行初始复发危险度分层和动态风险评估。初始复发危险度分为低危、中危和高危；动态风险评估分为疗效满意（excellent response，ER）、疗效不确切（indeterminate response，IDR）、生化疗效不佳（biochemical incomplete response，BIR）和结构性疗效不佳（structural incomplete response，SIR）［10］。

1.3 统计学处理

采用 SPSS 26.0统计软件对数据进行分析，分析3组患者的临床病理学特征及首次131I治疗效果的差异。计量资料不符合正态分布时用中位数（范围）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄组间的临床病理学特征分析

经过筛选，本研究共纳入其中156例儿童及青少年DTC患者，发病年龄为4～18岁，男性38例（24.4%），女性118例（75.6%），男女比例为1.0∶3.1，48例（30.7%）患者发生远处转移，均为肺转移。其中0～10岁组为19例（12.2%），男女比例为1.0∶1.4；10～14岁组为38例（24.1%），男女比例为1.0∶2.8；14～18岁组为99例（62.7%），男女比例为1.0∶4.0。3组患者的性别、原发肿瘤最大直径、包膜侵犯、T分期、N分期及切除淋巴结阳性转移比例差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。但3组患者的病理学类型、远处转移率及初始复发危险度分层差异有统计学意义（P＜0.05）。0～10岁组的弥漫硬化性乳头状癌（diffuse sclerosing variant PTC，DSⅤPTC）占比高于10～14岁组和14～18岁组，3组分别为10.5%、2.6%和0.0%（χ2=14.128，P=0.006）。3组患者的远处转移率分别为63.2%、42.1%和20.2%（χ2=16.839，P=0.000）；高危患者分别为88.9%、60.5%和46.4%（χ2=12.447，P=0.009）。

表1 儿童及青少年DTC不同年龄组临床病理特征比较Tab.1 The clinicopathological characteristics by age in DTC in children and adolescents

2.2 不同年龄组间首次131I治疗后的动态风险评估比较

研究所纳入的156例患者术后半年内均接受了首次131I治疗，除去4例失访患者外，0～10岁、10～14岁和14～18岁3个年龄组首次131I治疗的中位剂量分别为3.70（2.96～7.40）、3.70（1.11～7.40）和3.70（2.22～7.40）GBq，组间差异无统计学意义（H=3.495，P=0.174）。3组的动态风险评估差异有统计学意义（χ2=21.744，P=0.001），其中0～10岁组的ER比例最低，3组分别为10.5%、25.0%和38.1%；0～10岁组的SIR比例最高，3组分别为68.4%、52.8%和25.8%；0～10岁组的BIR比例也是最高，3组分别为21.1%、13.9%和14.4%；0～10岁组没有IDR（图1）。

图1 儿童及青少年DTC不同年龄组首次131I治疗后疗效比较Fig.1 Dynamic risk assessment after initial 131I treatment by age in DTC in children and adolescents

2.3 不同年龄组131I治疗后的sTg变化

156例患者中，95例患者接受二次131I治疗，排除TgAb≥40 U/mL的患者，共纳入63例患者，51例（81%）患者首次131I治疗后sTg下降，3组患者的中位ΔsTg%分别为41.31%、38.02%和60.38%，组间差异无统计学意义（H=4.642，P=0.098，表2）。其中42例患者的sTg降幅大于30%，3组病例数分别为7例（70.0%）、7例（53.8%）和28例（70.0%）（χ2=1.212，P=0.546）。

表2 儿童及青少年DTC不同年龄组首次131I治疗前后血清sTg变化Tab.2 Serum sTg value change before and after initial 131I treatment by age in DTC in children and adolescents

3 讨论

本研究中，随着年龄增长，儿童及青少年DTC占比逐渐增加，0～10岁组最少，约占10%，男女比例约1∶1，进入围青春期和青春期，女性患病率逐渐高于男性，这与Hogan等［11］的研究结论相似，青春期前男女发病率基本相同，青春期后男女发病率比例为1∶4，这可能与围青春期及青春期雌激素水平逐渐开始接近成人有关。既往研究［12］发现，儿童DTC与成人DTC相比具有更明显的局部侵犯和淋巴结转移，Okada等［13］研究发现，儿童DTC颈部淋巴结转移比例高达40%～80%，而成人为20%～50%，远处转移最易发生在肺部，占20%～30%，骨、脑及其他组织转移罕见。因为本研究纳入的都是接受131I治疗的患者，淋巴结转移比例更高，达到94%，远处转移占31%，均为肺转移。

Chow等［14］研究证明，术后给予131I时，可以有效地降低儿童DTC的复发率，延长疾病的特异性生存期。本研究对首次131I治疗的效果进行评估，81%的DTC患者在治疗后sTg均有所下降；3个年龄组均有超过一半的患者sTg降幅超过30%，组间差异无统计学意义。但3组患者的ER比例在0～10岁组中最低，主要是该组患者具有最高的远处转移率，1次治疗难以达到ER。

由此可见，虽然10岁以下儿童DTC的发病率不足2/100万［4］，但这一年龄段的患者DTC恶性程度更高，患者长期带瘤生存，难以达到ER，这可能与其分子病理学及遗传学特征密切相关。Lee等［15］研究发现，在10岁以下的PTC患儿组中92.9%的患儿会出现融合的致癌基因，主要为RET、ALK和NTRK等基因发生融合，15～19岁组仅有13.5%的患者发生基因融合，而以基因BRAFⅤ600E为主的点突变主要发生在15～19岁组，频率高达65.4%。基因融合的儿童及青少年PTC患者相比点突变儿童及青少年PTC患者分期更晚且预后更差［16］，特别是10岁以下儿童DTC患者有更高比例的远处转移，因此131I治疗后也多处于SIR和BIR。

已有研究［15］报道，融合基因抑制剂靶向药物可抑制肿瘤生长，恢复或提高肿瘤细胞对131I的摄取能力，这为具有融合基因的难治性儿童及青少年DTC提供了联合治疗的新思路。

本研究有一定局限性，首先为回顾性研究，纳入病例较少，且部分患者术中及术后资料缺失，可能使统计学分析结果产生偏倚。其次只有少数患者进行了基因检测，未能在结果中展示，也未能进一步分析不同年龄组儿童及青少年DTC的分子表征的差异。研究也只比较了1次131I治疗对疾病的改善情况，没有长期随访并比较3组儿童及青少年DTC患者的治疗结局。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。