替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期的疗效

甘雪梅,刘 洪,左永清,严文君,黄 兰,朱芳成,谭奇亮*

1.达州市中心医院感染内科,达州 635000;2达州市中心医院肝胆外科,达州 635000

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)进展到肝硬化失代偿期,5年生存率仅为14%～35%。据统计,目前每年约有88.7万人死于乙肝相关肝硬化或肝癌、肝衰竭,肝纤维化是乙肝进展的关键环节,纤维化的程度与肝癌的发生与复发密切相关[1],如不及时逆转肝纤维化,最终将导致终末期肝病或肝细胞癌[2]。抗病毒治疗是最有效的抗肝纤维化治疗方法,但即使在有效的抗病毒治疗后,组织学改善仅发生在一部分肝硬化患者中[3]。有研究表明,替诺福韦可以缓解肝纤维化,与其他抗病毒药物相比更能减少肝癌的发生[4]。中成药安络化纤丸可负反馈调节纤维化增生的因子和细胞,并激活角质酶而加速纤维化的分解,从而实现纤维化的缓解和逆转。

为了总结与对比替诺福韦单药治疗或联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期的抗肝纤维化疗效,经达州市中心医院及达州市卫健委批准,进行了此项回顾性研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取我院感染内科2017年4月～2018年10月门诊就诊的符合纳入标准和不符合排除标准的乙肝肝硬化代偿期患者。纳入标准:①乙肝表面抗原(HBsAg)阳性、乙肝e抗原(HBeAg)阴性、乙肝核心抗体(HBcAb)阳性且持续半年以上;②乙型肝炎病毒定量(HBV-DNA)≥1×104IU·mL-1;③年龄为18～65岁;④有以下一项影像学依据:a.门静脉宽度(PL)≥1.2 cm;b.脾静脉宽度(SPL)≥0.6 cm;c.胃镜提示食管胃底静脉曲张;d.腹部彩超或CT或核磁共振提示肝包膜不规则或肝脏缩小或肝裂增宽;e.肝纤维化扫描测值(LSM)≥12.4 kPa。⑤肌酐清除率≥60 mL·min-1。排除标准:①合并其他原因所致肝硬化包括除乙型肝炎病毒(HBV)外的病毒性、酒精性、脂肪性、药物性、免疫性等;②合并遗传性、代谢性、免疫性、肿瘤、心脑血管系统等疾病;③有肝硬化失代偿表现:消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、腹水等;④合并有其他保肝药物的使用;⑤无法调出患者检验和检查记录者。

1.2 治疗方法

根据患者自愿选择的治疗方案分为观察组和对照组,2组均口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片(安徽贝克生物制药有限公司,国药准字H20173246) 300 mg,每日1次,观察组在此基础上口服安络化纤丸(森隆药业有限公司,国药准字Z20010098) 6 g,每日2次。收集患者治疗前及治疗后96周的数据。

1.3 统计指标

收集患者的基本资料:性别、年龄、有无肝硬化或肝癌家族史、身高、体质量以及既往史,并计算出体质量指数(BMI)、查尔森合并症指数(CCI),治疗前及治疗后96周HBV-DNA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)、LSM、PL、SPL、天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血小板(PLT)指数(APRI)数据。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 入组对象

符合研究入组病例共734例,排除未按试验方案进行的或数据缺失的病例共509例,最后共纳入225例,其中观察组117例,对照组108例。2组性别、年龄、有无肝硬化或肝癌家族史、BMI以及CCI比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 实验组与观察组治疗基线时基本资料

2.2 2组炎症指标和无创肝纤维化指标治疗前后组间比较

治疗前2组ALT、AST、TB、APRI、LSM、PL和SPL比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后2组ALT、AST比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后2组TB、APRI、LSM、PL和SPL比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组炎症指标和无创肝纤维化指标治疗前后组间比较

2.3 2组炎症指标及无创肝纤维化指标治疗前后组内比较

2组治疗后ALT、AST、TB、APRI、LSM、PL和SPL较治疗前均明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组炎症指标及无创肝纤维化指标治疗前后组内比较

2.4 2组HBV-DNA水平比较

2组治疗前HBV-DNA水平经过对数转换后比较,差异无统计学意义(观察组为5.58±0.76,对照组为5.60±0.65,t=0.18,P>0.05);治疗后观察组HBV-DNA转阴112例,转阴率为95.73%,对照组HBV-DNA转阴102例,转阴率为94.44%,2组比较差异无统计学意义(χ2=0.2,P>0.05)。

2.5 2组不良反应发生情况比较

2组均未发生导致停药的严重不良反应。观察组最常见的不良反应依次为腹胀4例(3.42%)、腹泻4例(3.42%)、口苦3例(2.56%)、低磷血症2例(1.71%)、肌酐升高1例(0.85%),对照组最常见的不良反应依次为口苦4例(3.70%)、肌酐升高2例(1.85%)、乏力2例(1.85%)、低磷血症1例(0.93%)、头晕1例(0.93%),2组不良反应发生率均低于4%。

3 讨论

肝硬化是肝纤维化进展的结果[5],在我国乙型病毒性肝炎是最常见的病因,早期肝纤维化甚至晚期肝纤维化多数无任何临床症状,一旦出现肝硬化失代偿的临床表现,5年的生存率仅为50%[6]。多数研究表明,早期肝硬化是可逆的,最大限度地逆转肝纤维化是目前治疗早期肝硬化的重要手段。

肝纤维化的本质是多种病因引起的细胞外基质形成和降解失衡导致细胞外基质过度沉积的结果[7],形成机制复杂,肝星状细胞是肝纤维化时细胞外基质的主要合成细胞,转化生长因子-β1(TGF-β1/smads[8])、核转录因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)等多种信号通路共同参与了肝星状细胞活化的调节[9],而基质金属蛋白酶是最主要的基质降解酶[10]。替诺福韦可通过清除病毒、调节TGF-β1/smads、NF-κB/NLRP3信号通路[11]、抑制细胞三磷酸腺苷的释放来降低细胞外腺苷的浓度[12],从而实现部分逆转HBV感染相关的晚期肝纤维化。中成药安络化纤丸由地黄、三七、水蛭、地龙、牛黄、僵蚕等组成,具有多成分、多靶点、不良反应少的优点,前期很多研究表明,安络化纤丸也可通过改善肝功能、调节TGF-β1/smads信号通路[13]、基质金属蛋白酶及其抑制物表达[14]等途径实现部分肝纤维化逆转,在我国进行的为期3年的多中心、随机、开放、前瞻性研究证实了其可显著提高慢性HBV感染者肝纤维化的改善率,多项Meta分析也显示,安络化纤丸联合核苷(酸)类似物治疗可明显改善肝纤维化指标,比如:透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型胶原蛋白(PCⅢ)、Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)[15]。但大多数是联合恩替卡韦,很少有研究报道替诺福韦联合安络化纤丸的抗肝纤维化疗效。因此,本研究回顾性分析了上述2种药物联合治疗在抗肝纤维化疗效上是否优于单用替诺福韦治疗。

本研究在肝脏炎症指标上主要选取了ALT、AST、TB,ALT和AST,均是评价肝细胞损伤的重要指标[16]。肝纤维化的评估主要从无创肝纤维化评估着手,一方面主要因为肝穿刺的有创性、经济损耗高、且行此项检查需要住院、结果等待时间长,导致了肝穿刺样本贫瘠,另一方面根据国际指南,纤维化分期应首先使用非侵入性措施进行评估,包括血清标志物和弹性成像[17]。无创肝纤维化扫描(Fibroscan)是目前评估纤维化程度的最有效方法[18],也可用于预测肝癌[1]。APRI不仅能预测肝纤维化,并且在肝纤维化分期上面尤其是区分F2-4方面较其他指标有明显的优势[19]。同时本研究增加了PL和SPL,门静脉由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成[20],普通人群正常宽度均值约为9.6 mm,但肝硬化患者PL会增大,均值为10.8 mm[21],有报道其可以用于预测胃食管静脉曲张[22]。肝硬化后因门静脉充血、脾淋巴组织的过度活化、血管生成的增加导致了脾脏肿大[23],脾脏直径或厚度可用于预测肝硬化食管静脉曲张[24],但很少有学者将SPL用于肝纤维化的研究。所以本研究在回顾性分析病历资料时将SPL、PL纳入了研究。

研究结果显示,治疗96周后观察组与对照组在降低ALT、AST上无明显差异,说明单用替诺福韦能很好地改善肝脏的坏死性炎症。土耳其一项采用替诺福韦长期治疗的前瞻性研究也表明,单用替诺福韦可很好地控制肝脏坏死性炎症程度[25],研究结果显示,观察组治疗96周后反映肝纤维化的指标APRI、LSM、PL、SPL较对照组均有所下降,且差异有统计学意义,说明替诺福韦联合安络化纤丸在抗肝纤维化治疗方面较单药替诺福韦治疗有非常显著的优势。2组的不良反应发生率低,2种药物联合治疗的安全性高。

综上所述,替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期的抗病毒疗效与单用替诺福韦相当,抗肝纤维化疗效显著优于单用替诺福韦,且安全性高,值得推广。