159例运动神经元病患者的临床和肌电图特征分析

曹春艳，刘祖翔，田璐，曹可馨，富奇志，彭慧芳

运动神经元病(motor neuron disease，MND)的特征是上运动神经元(betz运动皮层细胞)和(或)下运动神经元(脊髓前角细胞、脑干颅神经核)变性，一般感觉神经不受影响，下运动神经元损害主要表现为进行性肌肉无力、肌肉萎缩及延髓麻痹，尤其是手部小肌肉无力萎缩明显，上运动神经元损害表现为锥体束征阳性。发病率为2/10万～3/10万，多见于60～75岁人群。本病以散发为主，有家族遗传史的仅约5%～10%。根据临床表现进行分类，分为肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)、进行性脊肌萎缩(progressive muscle atrophy，PMA)及原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)4种类型。但MND患者的早期临床表现几乎都很隐匿且存在异质性，加上缺乏生物学标志物和特征性神经影像学改变，早期诊断存在困难。肌电图是查体的延伸，根据2006年的运动神经元病Awaji-shima诊断标准。可认为肌电图对诊断MND的下运动神经元损害方面具有重要的意义，神经肌电图是确定神经原性损害范围的最佳的检测手段，但在不同病程的患者中肌电图表现多样化，因而对疾病的早期诊断仍存在一定的难度，本研究通过回顾性分析河南科技大学第一附属医院神经内科诊断的159例MND患者的临床资料和神经肌电图特征，为MND的早期诊断提供客观依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2015年3月至2021年7月期间就诊于河南科技大学第一附属医院神经内科的159例MND患者的资料，根据世界神经病协会确定的EEDC标准及中华医学会神经病学分会制定的ALS诊断标准，纳入标准：(

1

)临床症状表现为肌束震颤、四肢无力、肌肉萎缩、吞咽困难及构音不清等，无感觉障碍；(

2

)神经电生理证据支持同时存在UMN、LMN病变，部位包括延髓及至少2个脊髓区域，或病变存在于3个脊髓区域。排除标准：(

1

)排除可引起类似上述临床表现的疾病，如颈椎病合并腰椎病、平山病、多灶性运动神经病、脊肌萎缩症、肯尼迪病及脊髓灰质炎后综合征等；(

2

)除外神经电生理检查、病理检查或神经影像学发现存在类似神经电生理异常的其他疾病。收集符合入组标准患者的病例资料和神经肌电图检测结果。

1.2 方法

采用日本光电公司生产的MEB-9202K型肌电图诱发电位仪，检测神经传导速度(NCV)、F波、重复电刺激(RNS)和肌电图(EMG)。检测方法：临床检查前期，室温28～30℃，患者肢体温度保持在32℃以上，根据Awaji-shima诊断标准及2012年中国ALS诊断和治疗指南推荐的标准进行检测。收集指标：运动神经传导(双侧正中和尺神经、双侧胫后神经和腓总神经，共8条1人)、F波(6条1人)、RNS(1条1人)；感觉神经传导(双侧正中感觉神经、尺感觉神经、腓肠神经，共6条1人)；针极肌电图选择肌肉为延髓区肌肉(胸锁乳突肌、斜方肌、舌肌)；颈髓区肌肉[近端三角肌、肱二头肌、尺侧腕屈肌、伸指总肌及远端第一骨间肌、拇短展肌、小指展肌]；胸髓区肌肉(胸10脊旁肌、腹直肌)；腰骶髓区肌肉(股四头肌、胫前肌和腓肠肌)，检测上述肌肉的自发电位、运动单位电位时限(MUP)、束颤及募集相。本组MND患者“分裂手”(2只1人)神经电生理证据为计算正中神经的复合肌肉动作电位(CMAP)波幅和尺神经的CMAP 波幅之比，比值小于0.6被认为是“分裂手”的证据。“分裂手”即拇短展肌和第一骨间背侧肌更早出现肌萎缩无力且受累程度更重，而小指展肌相对保留。所有患者的肌电图检查结果以汤晓芙所测肌电图正常值为标准对照。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线资料

159例MND患者中，起病平均年龄(52.3±11.2)岁。其中男性93例，平均年龄(58.6±21.3)岁；女性66例，平均年龄(55.6±13.1)岁，患者发病病程、起病形式及疾病分类结果详见表1。

表1 159例MND患者的基线资料比较

2.2 神经肌电图结果

2.2.1 运动神经传导检测结果

159例MND患者共检测1 272条四肢运动神经，异常567条，异常率为44.6%。其中运动神经远端潜伏期延长121条，CMAP波幅下降383条，其中病程12～24个月和>24个月的患者运动神经波幅降低最为明显(40.2%和33.7%)，运动神经传导速度减慢63条，但传导速度均为轻度减慢。“分裂手”为117只(图1)，起病部位形式最多为上肢起病，病程6～12个月和12～24个月的患者“分裂手”出现率高(28.2%和51.3%)。结果详见表2。

2.2.2 感觉神经传导检测结果

159例MND患者均无感觉异常的临床症状，共检测954条四肢感觉神经，其中感觉神经异常26条，异常率为2.7%，主要为感觉神经动作电位(SNAP)波幅降低9条、感觉神经传导速度减慢10条，均为轻度异常，其中糖尿病患者3例，60岁以上17例，50～60岁5例，40～50岁1例。结果详见表2。

2.2.3 F波检测结果

上肢F波检测包括双侧正中、尺神经共636条，下肢F波检测包括双侧胫后神经共318条，共检测954条神经，总异常336条(上肢261条，下肢75条)，总异常率为35.2%，上肢运动神经的F波异常率高于下肢(41.0%和23.6%)。其中上肢运动神经的巨大F波(图1)为46例，F波潜伏期延长26例，F波出现率低189例，异常率为41.0%；下肢运动神经的巨大F波为16例，F波潜伏期延长35例，F波出现率低24例，异常率为23.6%。并且病程长(12～24月和>24个月)的患者F波出现率低(41.8%和31.4%)，而出现巨大F波在病程短(<6个月和6～12个月)的患者中多见(30.6%和33.9%)。结果详见表2。

注：A为分裂手，B为巨大F波，C为束颤。

2.2.4 RNS

选择尺神经支配的小指展肌进行5 Hz RNS，其中第4～5波(共10个波)波幅下降15%以上为RNS低频减低，共检测159条，异常29条，异常率为18.2%，其中病程长(12～24个月和>24个月)的患者出现率高(41.8%和31.4%)。结果详见表2。

表2 159例不同病程MND患者的异常肌电图检测结果比较[例(%)]

2.2.5 EMG结果

EMG检测选择延髓、颈、胸、腰骶4个节段共1 394块肌肉。(

1

)静息状态(失神经自发电位见图2):总异常肌肉为1 007块，其中无症状的肌肉异常数为478块，占总异常肌肉的47.4%。其中颅段胸锁乳突肌异常比例最高为88.6%，颈段拇短展肌异常率为77.8%，胸段胸10椎旁肌异常率为74.4%，腰骶段胫前肌异常率为72.7%；(

2

)运动单位电位(神经再生巨大电位见图2)：因舌肌和腹直肌做轻收缩会给患者造成一定的痛苦和危险，故未采集这两个肌肉的运动单位电位，其他肌肉出现巨大电位为647块，异常率为46.4%；(

3

)束颤电位：出现束颤电位最多的为肱二头肌占40.4%，胫前肌占32.1%，第一骨间肌占30.8%；(

4

)大力收缩募集相(图2)：单纯相为292块，异常率为20.9%，混合相为715块，异常率为51.3%(表3)。

表3 159例MND患者针极EMG检测结果比较

注：A为拇短展肌自发电位，B为舌肌自发电位，C为单纯相,D为巨大运动单位电位

3 讨论

由于MND起病隐匿，患者就诊时往往只有“乏力”等症状，临床症状进展缓慢，病程长，表现形式多样，尤其在疾病早期，其临床表现及神经电生理特征不易与颈椎病、腰椎病、平山病、多灶性运动神经病、脊肌萎缩症(SMA)、肯尼迪病及脊髓灰质炎后综合征等鉴别，因而该病确诊率较低。本研究通过对159例MND患者的临床资料及神经肌电图进行分析，探讨MND患者肌电图的一些特征性改变，神经电生理特征结合临床体征将有助于临床早期识别和诊断MND。

本研究发现,MND不同发病时间的运动神经传导均存在异常，而感觉神经传导检查异常率较低，也不排除与糖尿病、年龄等因素有关。运动神经传导异常：本研究发现病程12～24个月和>24个月MND患者的运动神经波幅降低最为明显，发病时间短，运动神经传导检测正常，但到发病的中晚期，由于脊髓前角运动神经元发生的退行性病变严重，使粗纤维的轴索严重损害，并且失神经支配后肌肉萎缩，造成肌肉纤维减少，导致CMAP波幅降低。本研究发现MND传导速度仅为轻度减慢，目前认为MND可造成轴索的快纤维损害，造成运动潜伏期正常或轻度延长，但髓鞘结构仍是完整的，所以传导速度仅为轻度减慢。本研究发现MND患者以上肢起病最多见，其中6～12个月及12～24个月病程的患者出现“分裂手”最多(28.2%和51.3%)，目前有研究认为，“分裂手”产生的可能机制为：(

1

)一方面由于频繁地使用大鱼际肌肌群，可能运动神经元有更高的氧化应激和代谢需求，所以更易受到谷氨酸兴奋毒性的影响；另一方面由于支配远端肌肉的神经纤维长，线粒体轴突运输障碍时也使远端肌肉最先受累；(

2

)从解剖基础来看,人类具有精细的手指灵巧度,其中大鱼际肌肌群具有大而丰富的皮质代表区及皮质脊髓神经投射；(

3

)MND优先累及皮质运动神经元通路,同时有研究表明皮质运动神经元的过度兴奋和中枢神经系统抑制神经元的丧失导致MND,而且也有可能皮质神经元超兴奋性通过顺行性谷氨酸兴奋毒性机制诱导前角细胞变性；(

4

)“分裂手”除皮质机制外，也有研究表明周围运动轴突部分可能是促进“分裂手”发展的下游过程。本组中发病时间长的患者，随着病情的发展，拇短展肌和小指展肌肌肉萎缩严重，正中神经及尺神经的运动波幅均降低，但“分裂手”的现象反而不明显。感觉神经传导：从解剖理论上，MND是脊髓前角的损害，为后根神经节之前的损害，后根神经节是完整的，故MND的患者感觉传导正常。本研究，感觉传导异常神经为26条，异常率为2.7%，其中糖尿病患者3例，考虑糖尿病患者合并周围神经损害，并非由MND引起的感觉神经传导异常；26条异常中50岁以上患者为22例，有研究表明，45～60岁及以上的患者，感觉传导波幅可能减低，或者引不出波形，如果患者无临床相关症状，感觉传导波幅下降或测不出均不能被认为异常。本研究发现MND患者上肢F波出现率低的比例高，发病时间早或损害重的患者F波出现率低的比例高，这与既往研究结果一致。F波是周围神经在超强刺激下产生冲动逆行向脊髓传导，兴奋脊髓前角运动神经元池并产生的回返放电，正常人F波出现率一般在80%以上，在下运动神经元损害时，它的出现率可降低。目前研究认为，F波异常的可能机制为：(

1

)与运动神经元丢失、兴奋性和抑制的失衡及下运动单位的完整性受破坏等有关；(

2

)也有研究表明MND存在近端神经传导功能障碍，从而导致运动轴突的逆行性冲动不能传入脊髓神经，返回至被记录的肌肉造成F波的异常。本研究发现，F波出现率低在病程12～24个月和>24个月的患者中比例最高(分别为41.8%和31.4%)，故F波出现率低或潜伏期延长，提示患者肌肉萎缩明显、神经损害严重，患者的疾病进展快。巨大F波指形状单一且形状相同的F波，其出现率及重复次数均明显增加，可能的机制为：(

1

)仅存的少数运动神经元会发生代偿性发放或者神经元池的兴奋性毒性所致；(

2

)轴突的逆行冲动激活了α运动神经元的再发放，从而形成巨大F波。巨大F波多出现在发病时间<6个月和6～12个月的患者中，发病时间长的患者出现率较低，这种现象提示运动神经元失神经支配后，运动神经的神经再生和代偿功能较好，表明患者的病程进展速度相对较慢。近几年束颤波也被纳入了MND的诊断标准中，将束颤电位也作为进行性失神经的证据，与纤颤电位、正锐波具有同等价值。本组159例MND患者EMG检测有351个束颤电位，异常率为25.5%，其中出现率高的肱二头肌为40.4%、胫前肌为32.1%，第一骨间肌为30.8%。束颤波产生的可能机制为：(

1

)早期束颤波是起源于下运动神经元的前角细胞或上运动神经元兴奋性增高所引起，后期束颤波与神经轴突再生形成侧枝的芽生有关；(

2

)在MND早期束颤波，还与Na通透性增加而K通透性降低，从而造成轴索兴奋性增高有关。本研究表明，束颤波多出现在病变程度轻微的肌肉中或者发病时间短的患者中，在疾病终末阶段皮质脊髓束和外周运动轴突退化、肌肉萎缩，束颤波就明显减少，所以发现束颤波提示疾病的早期，疾病进展相对较慢，并且神经再生支配及代偿相对较好。

本研究表明，EMG在无临床症状的肌肉中也发现了自发电位。有研究表明，1%的神经原性损害EMG就可发现异常，而损害50%的神经纤维才出现临床症状，所以EMG在早期就可以发现临床下的症状，为MND的早期诊断起到重要的作用。静息状态(活动性损害、失神经改变)：本研究发现确诊的MND患者在EMG上有延髓、颈、胸、腰3或4个节段的肌肉有急性的失神经损害，表现为纤颤波及正锐波等，因患者常见的颈椎病、腰椎病等也可出现自发电位，但其中颅段肌肉在诊断与鉴别诊断中意义重大。本研究中颅段的胸锁乳突肌异常率较高，MND好发部位为颈膨大，就胸锁乳突肌解剖上来说，它为延髓副神经核的下运动神经元病变，也受脊髓为C2-3节段水平的支配，而脊髓型颈椎病等最常累及C5-6水平，很少超过C4节段，这一解剖特点可作为ALS与脊髓型颈椎病的鉴别诊断要点，故胸锁乳突肌EMG对ALS早期鉴别诊断具有重要价值。轻收缩(慢性损害、神经再生)运动单位电位：本研究发现MND患者存在宽大的运动单位电位的慢性损害特征，有研究表明神经损害3个月后开始神经再生，是因为神经再生后支配肌纤维增多，故轻收缩时出现运动单位电位宽时程，高波幅，如患者既存在急性自发电位，还具备慢性神经原性损害表现，则高度怀疑MND。大力收缩募集状态：本研究发现MND患者EMG检测肌肉呈单纯相292块，异常率为20.9%，呈混合相715块，占51.3%。有研究表明，神经元丢失越多，失神经支配的肌肉上募集时运动单位电位发放不稳定，可出现混合相、单纯相、甚至无募集状态，这些均提示疾病进展快，并且病变严重。上述EMG的表现是MND主要的特征性电位变化，也是诊断MND的重要依据。

近年来有研究发现，MND存在RNS低频递减，但无高频递增，刺激频率5 Hz以下，RNS递减率约为25%～67%，并且大鱼际肌较小鱼际肌阳性率高。本研究中也发现RNS低频递减，异常29条，异常率为18.2%。目前有关MND的RNS波幅递减机制尚不清楚，认为神经肌肉接头为MND发病的始动环节，(

1

)MND患者肌纤维再生不良、神经末端的芽生导致突触神经电生理的改变及结构异常，导致安全系数(终板电位超过阈值的数量)的下降，从而导致神经突触传递功能障碍，这是低频递减的重要原因；(

2

)运动神经元功能的紊乱也可导致RNS递减，MND患者乙酰胆碱转移酶的产生和转运存在异常，是由于不成熟的神经末端不能释放足够的乙酰胆碱造成的神经肌肉传递障碍，从而产生终板电位所致，也有提出MND由于神经肌肉接头病变，导致神经元逆行性死亡；(

3

)还有学者认为MND患者神经末梢的钙代谢会有所改变，这影响乙酰胆碱的释放。本研究与既往研究均发现MND的RNS递减与重症肌无力的递减方式相同，即在3 Hz～5 Hz刺激后递减达最大，短暂运动后递减即刻好转，运动后几分钟递减增加。有研究表明，RNS的波幅递减提示疾病比较活跃并处于快速进展阶段，可作为复诊观察的有效指标。

本研究通过检测MND患者的神经肌电图发现，其颅、颈、胸及腰骶段等呈广泛神经原性损害，运动神经受损而感觉神经几乎正常，这个特点可作为确诊MND的特征性电生理表现，EMG检测还可发现临床无症状性的下运动神经元病变，从而使确诊率大大提高，并且根据F波、束颤及RNS等电生理检测可预测和观察疾病的病程及进展，从而早期诊断，早期治疗，提高患者的生活品质。