基于指纹图谱和网络药理学的黄芩质量标志物预测研究

刘静 李春霞 何巧玉 王誉程 石玉梦 刘二伟 陈晓鹏

摘要 目的：基于中藥质量标志物（Q-marker）的概念，建立高效液相色谱法（HPLC）指纹图谱，并测定2种成分的含量，同时应用网络药理学方法探讨2种成分的潜在作用靶点进行反向筛选，从而确定黄芩药材的质量标志物。方法：采用HPLC建立10批黄芩药材的指纹图谱，并进行含量测定。结合网络药理学分析有效成分的对应靶点和途径并构建“活性成分-重要靶点-通路”，探究黄芩发挥药理作用特点，预测出潜在的Q-marker。结果：建立的黄芩药材指纹图谱共标定12个共有峰，指认2个成分并确定其含量。10批样品指纹图谱与对照图谱的相似度均大于0.970。“化合物-预测靶点”网络筛选出8个关键靶点，相关9条通路，涉及到癌症通路、炎症通路、免疫通路等。结论：本研究所建立的HPLC准确、可行，筛选出2种成分可作为潜在Q-marker，以网络药理学验证黄芩主成分相关的靶点作用机制，进一步确认黄芩中黄芩苷、汉黄芩苷作为Q-marker的可行性，为黄芩质量控制提供参考。

关键词 黄芩;质量标志物;高效液相色谱法;指纹图谱;含量测定;黄芩苷;汉黄芩苷;网络药理学

Prediction of Q-markers for Radix Scutellariae Based on Fingerprint and Network Pharmacology

LIU Jing，LI Chunxia，HE Qiaoyu，WANG Yucheng，SHI Yumeng，LIU Erwei，CHEN Xiaopeng

（State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）

Abstract Objective：Based on the concept of Q-marker，high performance liquid chromatography（HPLC） fingerprints were established for Radix Scutellariae and the content of two components was determined.Via network pharmacology，the potential targets of the two components were predicted for determining the Q-markers of the medicinal.Methods：The HPLC fingerprints of 10 batches of Radix Scutellariae were established，and the content of baicalin and wogonoside was determined.Based on network pharmacology，the targets of the active components and related pathways were analyzed and the “component-target-pathway” network was plotted.Thereby，pharmacological characteristics of Radix Scutellariae were clarified and the potential Q-markers were forecasted.Results：The fingerprints of Radix Scutellariae shared 12 peaks.Two of them were identified，namely，baicalin and wogonoside，and the content was determined.The fingerprints of the 10 batches of samples showed>0.970 similarity to the reference fingerprint.A total of 8 key targets which were involved in 9 pathways such as inflammation pathway，cancer pathway，and immune pathway，were screened out.Conclusion：The HPLC method is accurate and reliable，and two components can be used as potential Q-markers of Radix Scutellariae.The mechanism related to the principal components of Radix Scutellariae was further tested by network pharmacology，which confirmed that baicalin and wogonoside can be used as Q-markers of the medicinal.The result is expected to serve as a reference for quality control of Radix Scutellariae.

Keywords Radix Scutellariae; Quality marker; High performance liquid chromatography; Fingerprints; Determination of content; Baicalin; Wogonoside; Network pharmacology6CF65330-F464-4784-8903-A8464DAF226F

中图分类号：R285;R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.001

中药饮片作为中药制药的原材料，其质量的好坏直接关系到中医临床用药的安全性与有效性，并直接影响到患者的健康甚至生命安全。确保中药饮片质量的安全性和有效性极为重要。质量标志物（Q-marker）是中药质量控制的新概念[1]，基于成分的特有性、可测性、有效性、质量传递与溯源及配伍环境5个方面，建立中药饮片的Q-marker更加有利于中药饮片的全面质量控制和追溯体系，从而提高反映饮片特异性的质量标准。

随着系统生物学的兴起，网络药理学作为一种新兴的技术手段，从整体上探索药物成分与疾病之间的关系，探讨多成分-多靶点-多途径治疗相关疾病的作用机制，为中药饮片质量控制的研究提供了新思路，以及为其深入发展奠定了理论基础[2-3]。近年来，网络药理学方法已逐渐深入到中药及复方中质量标志物有效性的研究[4-5]。

黄芩为唇形科植物黄芩[Scutellaria baicalensis（Georgi）]的干燥根，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎等的功效[6]。现代研究证明，黄芩具有抗炎、抗菌、抗病毒等药理作用[7-11]，是我国传统使用的一种中药。现行2020年版《中华人民共和国药典》规定黄芩及其炮制品中黄芩苷含量不小于8.0%，其质量控制标准有进一步提升的空间。

因此，本实验采用高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）建立了黄芩药材的指纹图谱，同时对其中黄芩苷、汉黄芩苷2种主要活性成分进行定量方法研究，并结合网络药理学方法进一步验证2种主要活性成分的药理作用机制，为黄芩的Q-marker发现和质量评价提供科学参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器 高效液相色谱仪（安捷伦科技公司，美国，型号：1100）、电子天平（赛多利斯集团，德国，型号：MSA125P）、多功能粉碎机（永康市金穗机械制造厂，型号：800A）、调温电热套（北京市永光明医疗仪器有限公司，型号：DZTW）、Milli-Q超纯水制备仪（上海默克化工技术有限公司，型号：IQ7005）、超声波清洗机（天津知著科技有限公司，型号：ZZ-3200DTS）、涡旋振荡器（赛默飞世尔科技有限公司，型号：G3KT18273）。

1.2 试剂 HPLC级色谱纯甲醇（康科德科技有限公司，批号：UNI230）、HPLC级色谱纯甲酸（ACS恩科化学，美国，批号：UN1779）、超纯水、其他试剂均为分析纯。黄芩苷对照品（成都德斯特生物技术有限公司，批号：DST200227-023）、汉黄芩苷对照品（四川省维克奇生物科技有限公司，批号：wkq-00244），液相色谱法测定质量分数>98%。

1.3 分析样品 本研究从全国各省和地区收集了10批黄芩样品，并由天津中医药大学李先宽老师鉴定为唇形科植物黄芩[Scutellaria baicalensis（Georgi）]的干燥根。10批黄芩药材相关信息见表1。

2 方法与结果

2.1 色谱条件 Agilent Eclipse Plus C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：甲醇（A）-0.2%甲酸水（B），梯度洗脱（0～8 min，53%～59% A;8～13 min，59%～62% A;13～14 min，62%～95% A）;检测波长：280 nm;流速：1.0 mL/min;柱温：30 ℃;进样量：5 μL;检测器：紫外检测器。

2.2 对照品溶液的制备 分别精密称量黄芩苷和汉黄芩苷对照品适量，加甲醇溶解，摇匀，配制得到每1 mL含黄芩苷0.5 mg、汉黄芩苷0.2 mg的混合对照品溶液。

2.3 供试品溶液的制备 分别精密称量黄芩粗粉（过4号筛）约3 g，加入480 mL的水，在1 000 mL电热套中煎煮至约240 mL，冷却至室温，用纱布过滤，得到的滤液用水补足至240 mL，摇匀，滤过，即得黄芩水提液。精密量取滤液0.5 mL，置于10 mL量瓶中，用水定容，摇匀，过0.22 μm微孔滤膜，获得的续滤液即为供试品溶液。

2.4 线性关系考察 精密吸取“2.2”项下的混合对照品溶液，以纯水按一定比例稀释制成一系列的对照品溶液，按“2.1”项下的色谱条件进样分析，并记录色谱图。分别测定黄芩苷、汉黄芩苷的峰面积，将进样量（X）对峰面积（Y）进行线性回归并绘制标准曲线，以考察各有效成分在相应范围内的线性关系是否良好。见表2。

2.5 定量限和检测限 精密量取“2.2”项下的混合对照品溶液，用超纯水逐步稀释，按“2.1”项下的色谱条件进样分析，其检测限（Limit of Detection，LOD）为峰面积信噪比为3∶1（S/N=3）时的混合对照品溶液浓度，定量限（Limit of Quantitation，LOQ）为峰面积信噪比为10∶1（S/N=10）时的混合对照品溶液浓度。见表2。

2.6 精密度试验 1）日内精密度：取黄芩样品，依据“2.3”项下的方法制备得到供试品溶液，按“2.1”项下的仪器色谱条件连续进样6次，并记录色谱图，计算供试品溶液中黄芩苷和汉黄芩苷的峰面积相对标准偏差（Relative Standard Deviation，RSD）分别为0.18%、0.22%，表明该仪器具有良好的精密度。2）日间精密度：取黄芩样品，依据“2.3”项下的方法制备成供试品溶液，按“2.1”项下的仪器色谱条件连续进样3 d，并记录色谱图，计算供试品溶液中黄芩苷和汉黄芩苷的峰面积RSD分别为0.36%、0.20%，表明该仪器具有良好的精密度。

2.7 稳定性试验 取黄芩样品，依据“2.3”项下的方法制备得到供试品溶液，并在室温放置0，2，4，8，12，24 h，按“2.1”项下的色谱条件进行测定，记录色谱图并计算供试品溶液中黄芩苷和汉黄芩苷的峰面积RSD分别为1.62%、0.49%，表明黄芩供试品溶液在24 h内稳定。6CF65330-F464-4784-8903-A8464DAF226F

2.8 重复性试验 取黄芩样品各6份，按“2.3”项下的方法制备供试品溶液6份，再按“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录供试品溶液色谱图中黄芩苷和汉黄芩苷的峰面积并计算其RSD分别为2.20%、0.56%，表明该方法具有良好的重复性。

2.9 回收率试验 精密称量已知含量的黄芩样品粉末9份，各约3 g，置于1 000 mL量瓶中，分成3组，根据黄芩苷、汉黄芩苷的含量按约1∶0.8、1∶1、1∶1.2的量每组分别精密加入含有一定浓度的黄芩苷和汉黄芩苷的混合对照品溶液2.0，2.5，3.0 mL，按“2.2”项下的方法制备，按“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录色谱图，计算得出黄芩苷和汉黄芩苷的平均加样回收率分别为99.33%、99.40%及其RSD分别为1.55%、0.34%，均符合相关规定。见表3。

2.10 样品测定结果

2.10.1 指纹图谱的建立及相似度评价 精密称取10批黄芩药材粉末（过4号筛）各3 g，分别按照“2.3”项下的方法制备供试品溶液，依据“2.1”项下的色谱条件，进样量为5 μL，并记录各批次黄芩药材的HPLC指纹图谱。采用国家药典委员会颁布的《中药色谱指纹图谱相似度评价系统A版》软件自动匹配10批次黄芩药材HPLC色谱图色谱峰的保留时间和峰面积等参数，以平均数法生成对照指纹图谱，并将时间窗宽度设为0.1 min，最终提取黄芩药材的共有模式，建立黄芩药材指纹图谱的叠加图，比较分析10批样品测定结果，总共标定了12个共有峰。见图1～2。各色谱峰的分离较好，符合指纹图谱检测要求。通过与对照品比较，指认出2个成分，同时采用该系统作相似度评价，结果显示此10批黄芩样品间的相似度均大于0.970，表明各批黄芩药材具有良好的一致性。

2.10.2 含量测定 取黄芩样品10批，依据“2.3”项下的方法制备供试品溶液，按“2.1”项下的色谱条件进样分析，记录色谱图，基于外标法以峰面积计算得出黄芩苷、汉黄芩苷的含量范围分别为122.495～181.274 mg/g，36.354～52.062 mg/g。见表4。

2.11 网络药理学研究

2.11.1 活性成分确定 通过“2.1”项下对黄芩进行定性鉴别和含量测定，并结合2020版《中华人民共和国药典》，提示黄芩苷和汉黄芩苷可能作为黄芩潜在的Q-marker，因此选择黄芩苷和汉黄芩苷2个主要特征成分作为其候选化合物。通过ChemSpider网站检索化合物，下载化合物的2D结构式，并获得相应化合物的SMILES式，用于化合物的靶点预测。相关信息见表5。

2.11.2 靶点预测及活性成分-靶点网络的构建   将2个化合物的结构式分别输入到Swiss Target Prediction数据库，对其进行作用靶点的反向虚拟筛选，最后总共匹配得到127个潜在靶点。通过UniProt数据库（https：//www.uniprot.org/）将获得的黄芩活性成分所对应的靶点翻译成相应的基因，并将所有靶点人源化。然后将化合物及相对应的基因导入Cytoscape 3.6.1软件中，绘制出黄芩活性成分-靶点网络。见图3。该网络共有129个节点，其中包括2个化学成分和127个靶点蛋白，构成136条化合物-靶点关系。在Cytoscape网络中，与节点相连的路线条数可以用度来表示，度值越大，靶点与化合物之间的作用关系就越密切，也可能是化合物的关键靶标（人源靶点）。

2.11.3 靶蛋白质-蛋白质相互作用网络及核心靶点筛选与结果 将黄芩的127个靶点导入String数据库（https：//string-db.org/），并将物种限定为“Homo sapiens”以构建蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）关系，其中的一些蛋白与其他蛋白没有相互关系，将不再在相互作用关系图中反映，将数据导入Cytoscape软件中构建PPI网络图。通过Degree一倍中位数值筛选得到16个关键基因，提示这些关键基因在黄芩药理机制中发挥关键作用。见表6。

2.11.4 通路注释和功能分析与结果 1）基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析：采用David v6.8数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）对黄芩127个靶基因进行了GO生物过程富集，GO注释分为3大类，分别是：生物过程（Biological Process，BP）、细胞组分（Cellular Components，CC）和分子功能（Molecular Function，MF）。通过这3个功能，可以从多个方面定义和描述一个基因的功能，并以人类基因为背景，对黄芩的预测靶点进行GO富集分析（P<0.05）。见图4。从结果来看，黄芩活性成分的作用靶点主要富集在一氧化氮生物合成过程的正调控、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、蛋白质磷酸化的正调控、血管内皮生长因子受体信号通路、细胞对缺氧的反应等生物过程中;在细胞组分方面，细胞表面、蛋白质复合物、线粒体、细胞质、核染色质占比相对较高;在分子功能方面，酶结合、相同蛋白质结合、一氧化氮合酶调节剂活性、生长因子受体结合、蛋白磷酸酶结合排在前列。见图4。2）GO富集分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析与结果：使用David v6.8数据库对黄芩的127个靶点进行KEGG信号通路富集，根据P<0.05从中筛选出前20条信号通路。包括癌症蛋白多糖通路（Proteoglycans in Cancer）、癌症通路（Pathways in Cancer）、雌激素信号通路（Estrogen Signaling Pathway）、膀胱癌（Bladder Cancer）、前列腺癌（Prostate Cancer）、癌癥miRNAs通路（MicroRNAs in Cancer）、PI3K-AKT信号通路（PI3K-AKT Signaling Pathway）、乙型肝炎（Hepatitis B）、丙型肝炎（Hepatitis C）、TNF信号通路（TNF Signaling Pathway）、NOD样受体信号通路（NOD-like Receptor Signaling Pathway）、黏着斑（Focal Adhesion）、VEGF信号通路（VEGF Signaling Pathway）等。表明这127个靶点可能主要通过调节这些途径来干预疾病。见图5。6CF65330-F464-4784-8903-A8464DAF226F

2.11.5 成分-靶点-通路网络构建与结果 将定量获得黄芩的2个活性成分、16个核心作用靶点、9条主要信号通路运用Cytoscape 3.6.1软件构建“成分-靶点-通路”网络，通过该网络图进行可视化展示。从网络图中可知共有27个节点，74条边。节点的大小表示Degree值的大小，节点越大表示Degree值越大。以度为参考，发现MAPK3、EGFR、TP53、VEGFA、MMP9、PTGS2等的靶點与以P<0.05筛选得出的前9条信号通路具有较高的连接度，提示这些可能是黄芩苷和汉黄芩苷发挥药理作用的潜在关键作用靶点。见图6。

3 讨论

药物靶点被认为是体内药物的作用结合位点，包括生物大分子，如基因位点、酶、受体、离子通道、核酸等，因此选择和确定有效的新药物靶标对开发新药具有重要的意义。黄芩靶点PPI网络分析表明TP53、VEGFA、HSP90AA1、MAPK3、src、EGFR等可能是黄芩抗炎，抗癌，抗氧化，抗病毒的关键靶点。其中TP53是公认的重要的抑癌基因，被用作胃癌的超早期筛查基因[12]。与黄芩抗癌作用关系密切。血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth FactorA，VEGFA）作为目前活性最强、特异性最高的肿瘤血管相关生长因子，它在肿瘤及非肿瘤的病理过程中广泛表达，并受细胞因子，局部缺血和缺氧的影响[13]。这与临床研究黄芩对肿瘤细胞的抑制作用相符。热激蛋白（Heat Shock Protein，HSP）是一种细胞伴侣蛋白，可以通过维持细胞成活的相应蛋白的结构和功能完整性来调节细胞的成活、增殖与凋亡[14]。研究表明HSP90可以抑制细胞凋亡、调节细胞分裂并促成血管生成等作用[15]，已有报道HSP90在肺癌、肝癌和其他肿瘤组织中表达增加。结果证实，黄芩亦用于抑制癌细胞的增殖。促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogenactivated Protein Kinase，MAPK）在由细胞外刺激（炎症介质或物理刺激等）引起的细胞级联反应中发挥着重要作用，并且能够使多种蛋白质磷酸化。src属于蛋白酪氨酸激酶家族的成员之一的原癌基因，有研究表明，高度活化的src基因在肿瘤的发生和发展中具有很强的细胞转化作用，并促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，是导致许多肿瘤恶性增加的关键因素之一[16]。表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR），同时也是TGF-α受体，故推测黄芩的活性成分可能与EGFR相互作用，阻断炎症介质和EGFR的结合来发挥抗炎作用，增强细胞免疫功能，并且与宫颈癌的发生发展密切相关[17]。

GO富集分析和KEGG通路注释分析的结果显示，黄芩的2个主要活性成分靶点主要通过包含癌症信号通路（Proteoglycans in Cancer、Pathways in Cancer、Bladder Cancer、Prostate Cancer、MicroRNAs in Cancer）、炎症信号通路（TNF Signaling Pathway、PI3K-AKT Signaling Pathway）、免疫信号通路（Hepatitis B、Hepatitis C）、细胞增殖信号通路（MAPK Signaling Pathway）等发挥其抗癌、抗炎、免疫抑制等作用。

网络药理学实验为验证成分的有效性，分析所选取的Q-marker成分与黄芩药材临床功效是否一致。如果一致性较高，则对标志物的质量控制能有效体现黄芩药材的整体质量。基于网络药理学的结果，所筛选得到的靶点和通路与黄芩抗炎、抗癌、抗氧化、抗病毒和免疫调节的药理作用一致[18-20]，说明了标志物选取的合理性。

本实验基于Q-marker的“五原则”，即为特有、可测、有效、传递及配伍，通过建立黄芩的指纹图谱，采用高效液相色谱法鉴别黄芩水煎液成分，并确定其主要成分的含量，寻找到黄芩可能的Q-marker，体现出中药质量的可测性，之后结合网络药理学的方法从有效性方面对2种标志物的拟作用靶点进行反向筛选，成功地预测了黄芩发挥作用的靶点，发现黄芩可以通过多种成分作用于多个靶点，涉及肝脏、肾脏、血液系统、泌尿系统等多种疾病，这与黄芩泻火解毒、止血安胎的传统功效相契合，与其现代药理活性实验研究基本一致[21-22]。之后经过对其靶点信号通路进行富集分析，发现了9条相关的信号途径，表明了黄芩的化学成分具有多靶点多通路的药理作用特征。

中药质量的评价与质量控制对中药的安全性和有效性具有直接的影响，建立相应的质量标准，做好中药材的质量控制至关重要。本研究旨在建立一个寻找药材质控指标的方法：首先建立指纹图谱用于评价药材质量的共性，然后用Q-marker的理念找寻特征性潜在标志物，最后结合网络药理学的方法探究潜在标志物药效与药材临床作用是否吻合。基于此开发一种中药质量控制研究模式以评价中药质量，为中药质控提供新思路。本研究以寻找中药黄芩的Q-marker为范例，确定了黄芩苷和汉黄芩苷为Q-marker，其中的黄芩苷为2020版《中华人民共和国药典》规定黄芩的含测指标，2种方法结果互为印证，充分说明了本方法的可行性。

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（2021-03-19收稿 本文編辑：杨觉雄）

基金项目：国家科技重大专项“重大新药创制”（2018ZY09735-002，2019ZX09201005-002-007）;国家自然科学基金青年科学基金项目（81903915）作者简介：刘静（1997.05—），女，硕士研究生在读，研究方向：中药物质基础和质量控制，E-mail：liujing2059@163.com通信作者：陈晓鹏（1983.11—），女，博士，副研究员，硕士研究生导师，研究方向：中药物质基础和质量控制，E-mail：xpchen@tjutcm.edu.cn6CF65330-F464-4784-8903-A8464DAF226F