催化转移氢化在研究生有机合成实验教学中的应用

楚勇

[摘 要] 培养合格的高素质创新人才是研究生教育的目标和要求。为培养研究生创新能力和科研兴趣，结合研究生教学特点，在学院针对研究生开设的“高等有机合成实验”教学中引入催化转移氢化（CTH）反应。设计的教学内容将前沿技术与基础实验教学有机结合，体现了连续合成实验和选择性反应的特点，既能激励学生理论联系实际，强化自主学习能力，有利于学生创新思维的形成和实验技能的提高，又避免了学生实验中使用氢气的危险。实践证明具有良好的教学效果。

[关键词] 催化转移氢化;研究生教育;实验教学;有机合成

[基金项目] 2019年度上海市科委“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目“抗白血病靶向糖原合成酶激酶3β非ATP结合区的共价抑制剂的成药性研究”（19431900600）

[作者简介] 楚 勇（1972—），男，四川達州人，博士，复旦大学药学院副教授，硕士生导师，主要从事药物化学研究。

[中图分类号] O6-33 [文献标识码] A [文章编号] 1674-9324（2022）16-0001-05 [收稿日期] 2021-08-04

引言

培养研究生除了注重提高其实践能力外，更应该激发其科研兴趣，培养独立探索的精神，以满足国家对高素质创新人才的要求。就化学、药学等相关专业研究生而言，有机合成实验教学是达成此目标的重要手段，其教学内容的选择和设计就显得尤为关键。

大学本科阶段的实验多为基础理论的验证性实验，操作简单，结果固定，不利于调动学生主观能动性和培养创新思维。因此，对于研究生的训练，应该挑选具有多种反应机制的多选择性反应，以促使学生思考不同实验操作对反应进程和实验结果的影响，加深对反应机制的理解。同时，设计基于目标合成的连续实验，由于后续实验的原料来源于前一步实验的产品，故能更好地激发学生学习兴趣，促使其更积极地思考、检验发现的新问题和新现象，从而可能提出更优的解决思路和方案，逐步培养起创新思维。

同时，研究生教学还应该尽量体现新知识、新技能的应用。在教学中引入新的前沿研究成果，不仅可以更加紧密地联系学生实践，满足其课题研究的需要;对于出现的新现象、新结果，教师也能够更深入地与学生一起探讨，引导其查阅资料，探求原因，从而更有效地激发学生的自主学习热情，提升其科研能力。

但是，囿于化学反应特点，有机合成反应通常耗时很长，实验学时却十分有限，因此在上述教学原则的指导下，教学内容的具体设计就极为关键，既要让学生在有限的时间内完成教学任务，又要使实验内容和结果具有一定的灵活性和可控性，以达到激发思考、训练思维的目的。同时，实验操作还应具有一定的普适性和难度，以利于提升学生的实际操作技能，为其学位论文写作与科研工作奠定基础。

氢化还原是有机合成中的重要反应，也是研究生必须掌握的基本技能。氢气是常用的还原试剂，但缺乏选择性，对极性和非极性不饱和键都能还原，对于拓展学生对反应选择性的思维训练尤显不足;同时，氢气具有相当的危险性，须在特种场地使用，不便于学生实验的开展。

催化转移氢化（Catalytic Transfer Hydrogenation，CTH）是近年来迅速发展的一种新的氢化方法。它不使用氢气而是采用有机化合物作为氢源，可在金属催化剂作用下进行氢化还原[1-3]，甚至可在水相中反应[4，5]，应用越来越广泛。CTH反应可以实现对多种不饱和键的选择性还原，对于加深学生对反应选择性的理解十分有益，同时避免了使用氢气导致的安全问题。因此，在学院研究生选修课“高等有机合成实验”的教学中，我们引入CTH反应，并设计了综合性的连续合成实验，以培养学生的创新思维能力，取得了较好的效果。

一、教学设计

（一）氢化体系选择

CTH反应常用供氢体包括醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇等）、烃类（如四氢吡咯、四氢化萘、环己二烯、环己烯等）、甲酸及其盐类[HCOOH/NEt3（TEAF）共沸物、甲酸铵][6-9]、肼（如水合肼、甲基肼等）;常用的金属催化剂包括Pd/C、Ni、Au、Ru、Ir等[10-13];能够选择性还原碳碳双键和叁键，以及含硫、氮、氧的不饱和键，如硝基和芳香基等[14]。异丙醇是应用最为广泛的有机氢源，对上述不饱和键的还原性较好，但选择性稍差[15]。而Pd/C-甲酸铵体系能更好地选择性还原α，β-不饱和酮的共轭双键[16]，且较少影响羰基[17]。

（二）教学目标

采用低毒、廉价、操作方便的甲酸铵作为供氢体，在Pd/C催化下，选择性还原α，β-不饱和酮的碳碳双键，促使学生思考、理解CTH选择性还原的反应机制和产物控制策略，掌握有机金属催化剂Pd/C的使用方法和无氧加热、柱层析分离等有机合成基本技能。

（三）实验试剂与仪器

主要试剂：重蒸苯甲醛、丙酮、氢氧化钠、1M盐酸、二氯甲烷、甲醇、甲酸铵、Pd/C（10%）、层析硅胶（400目）。

主要仪器：磁力搅拌器、滴液漏斗、分液漏斗、回流冷凝管、双排管、单颈烧瓶、双颈烧瓶、气球、翻口胶塞、层析柱。

（四）实验内容与操作

教学内容设计为两步连续合成。首先，通过羟醛缩合反应制备α，β-不饱和酮（1），再以之为原料经CTH还原制备目标物饱和酮（2）。优化后的反应条件可以保证两次实验均能在教学计划规定的4学时内完成（图1）。

在第一次教学中，制备α，β-不饱和酮（1）作为CTH反应的原料。将重蒸苯甲醛2.1 g （20 mmol）和丙酮4.0 mL（54 mmol）、水（2.0 mL）于室温下混合，冰浴冷却搅拌下缓慢滴加20% NaOH水溶液1mL，此时溶液逐渐呈黄色。加完后于25～30℃搅拌15～30分钟，TLC（PE/EA， V∶V 10∶1）监测反应进程，目标产物（1）的Rf值约为0.4。反应完成后，搅拌下滴加1M盐酸调节反应液pH=4，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩有机相后用硅胶柱层析（VPE/VEA=15∶1）分离得产物（1），为淡黄色片状晶体，收率为75%。D54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E

在第二次教學中，利用选择性CTH还原合成目标物饱和酮（2）。在配备回流冷凝管的双颈反应瓶中，依次加入上步反应制备的化合物（1）146 mg （1 mmol）、甲醇10 mL、甲酸铵366 mg （6 mmol）、10% Pd/C 30 mg（0.01 mmol）。用翻口胶塞密闭反应瓶口，冷凝管上口通过翻口胶塞插入一个气球，利用双排管进行3次氮气置换，再将气球中充入适量氮气。反应瓶置于80℃油浴中缓慢回流1～1.5小时，TLC（VPE/VEA=5∶1）监测反应。反应结束后，过滤除去Pd/C，并用少量甲醇洗涤。滤液经真空浓缩至干，用约3g硅胶进行柱层析（VPE/VEA=30∶1）分离，获得无色油状液体，1HNMR鉴定为目标化合物（2），收率71%。

（五）教学引导和讨论

在第一步教学中，重点引导学生分析不同条件对反应机制和目标产物的影响。课前讲解引导学生思考以下问题：影响反应进程的主要因素有哪些？碱浓度、丙酮用量及加料顺序对反应有什么影响？可能的副反应有哪些？如何降低可能的副产物生成？通过讨论，学生能深入理解在羟醛缩合反应中，碱浓度、反应物用量和加料方式都是影响反应进程的重要因素。例如，讨论加料方式的影响，具体分析如下。

碱性条件下，丙酮的α-H首先与碱反应生成碳负离子，再进攻醛的羰基碳发生缩合。当把丙酮滴加到碱和苯甲醛中时，丙酮在反应液中的浓度相对较小，而碱的浓度相对较大，易于使丙酮羰基两侧的α-H都发生反应，生成双碳负离子，从而导致副产物双苄叉丙酮（4）的生成。当改变加料顺序，反向把碱滴加到丙酮和苯甲醛中时，此时反应液中碱的浓度相对较小，丙酮浓度相对较大，更易于生成单碳负离子，从而避免上述副反应，高效生成目标产物单苄叉丙酮（1）。同理，温度和碱浓度越高，越易生成双苄叉缩合副产物（4），但温度和碱浓度太低，反应时间会大大延长。在实际操作的优化条件下，将碱滴加到反应物中，可以很好地控制反应在0.5小时内完成。基于类似的分析，可以促使学生理解不同产物的生成是如何受反应物用量的影响的，从而达到启发思维的目的。

在第二步教学中，重点促使学生思考反应选择性与哪些反应条件最密切相关。课前讲解着重引导学生思考反应物用量、反应时间和催化剂用量对反应选择性的影响。由于实验中供氢体甲酸铵过量，反应时间过长，将进一步还原羰基，可使已生成的目标产物（2）转化成副产物饱和醇（3）。在实际优化条件下，1.5小时即可获得较高产率的目标产物（2）;反应时间延长，则羰基还原副产物（3）逐渐增多，3小时后约占1/4，6小时后则基本完全转化。此外，催化剂的用量也很关键。当Pd/C用量达到60 mg时，1～1.5小时后烯烃和羰基基本都被还原。

Pd/C是有机合成中常用的催化剂，但极易燃烧，其使用具有一定的危险性，正确使用Pd/C也是研究生必须掌握的基本技能之一。为避免Pd/C接触空气，故使用甲醇作为溶剂，并用氮气来保护。实验采用简化装置，各瓶口均用翻口胶塞密闭，通过双排管进行氮气置换后加热。教学中结合反应装置重点演示Pd/C的使用方法和无氧加热操作，尤其须提醒学生必须通过冷凝管上口的胶塞插入一支氮气球，作为受热蒸汽的接收器和反应装置的气压缓冲器，并引导学生思考为什么不能将缓冲气球插在反应瓶口的胶塞上？通过演示，学生很容易发现，如果缓冲气球插在反应瓶口的胶塞上，当加热回流时，溶剂蒸汽就会很容易进入气球，而不能经过冷凝返回到反应瓶中，极易导致反应瓶中的溶剂蒸干，发生危险。

废催化剂的处理也是实验教学的要点之一。课前讲解须重点强调干燥Pd/C遇高温、明火易燃，因此除去时不能抽滤过干;凡与Pd/C接触的物品均须妥善收集，应用水冲洗或存放于水中;含有Pd/C的废液也要集中存放到指定容器中。

二、教学效果和质量评估

“高等有机合成实验”是学院针对一年级研究生开设的有机实验课程，旨在培养科研兴趣、训练科研思维、提高独立科研能力。

我们选择CTH反应作为教学内容之一，设计了两步连续合成反应。由于下一步实验的原料是上一步实验的产品，每一步反应的成败都可能影响后续实验能否顺利开展，因此每一步实验的结果都很关键，从而促使学生更加细心操作，认真思考。同时，这种基于目标合成的实验设计，其结果具有一定的探索性和不确定性，能够更好地激发学生学习兴趣，帮助他们根据实际结果进行综合思考，拓展新认知，逐步培养出创造性思维能力。

在教学过程中，教师的重点在于强化理论知识对科研的指导作用，通过引导学生分析反应机理，找出影响反应进程的主要因素，从而理解反应条件的优化策略，以此训练学生发现问题、分析问题和解决问题的能力。同时，实验操作中也拓展了多种研究生必备的实验技能，如金属催化剂的使用、无氧加热、柱层析分离纯化等，可以有效提高学生的有机合成操作技巧，为他们的学位科研工作打下一定的基础。

在多年的教学实践中，不同学生时常获得不同的结果，因此他们必须运用理论知识解释各自观察到的现象，甚至常常需要课后查阅文献，以解决出现的问题。在此过程中，学生与教师的互动明显增强，其学习兴趣大幅提高。学生普遍反映，通过这些实验训练，他们不仅能较快掌握以前没有接触过的多种合成技能，尤其重要的是，开始理解如何运用理论知识来分析、解决实际问题，从而触类旁通、举一反三，对顺利进入课题研究工作帮助很大。本实验开展10年来，对研究生创新思维能力的培养发挥了一定的作用，也取得了比较满意的教学效果，达到了课程教学的目标和要求。

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Abstract： Cultivating qualified high-quality innovative talents is the goal and requirement of graduate education. To improve their innovation abilities and scientific research interests， the catalytic transfer hydrogenation （CTH） reaction is introduced into the course of Advanced Organic Synthesis Experiments in our school based on the teaching characteristics， which is well designed in continuous preparation and selective features. On one hand， the proposed training combines advanced technology with basic experiments， which can efficiently encourage students to learn more independently by combing theory and practice. On the other hand， it is helpful to promote their thinking quality and experimental skills. Besides， the CTH reaction also avoids the danger of using hydrogen. Many years of teaching have taken good results. Practice has proved this reform have achieved good teaching results.

Key words： catalytic transfer hydrogenation; graduate education; experiment teaching; organic synthesisD54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E