张国梁教授运用疏肝健脾泄浊法治疗 药物性肝损伤临证经验

李晓晴 张国梁

【摘 要】 药物性肝损伤是近年来危害肝脏代谢功能的又一类重大疾病。因其发病无特异性，往往容易被忽视，致使疾病迁延日久导致不可逆的损伤。药物性肝损伤会随着病情进展可逐渐演变成肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。中医药治疗药物性肝损伤具有多靶点、多途径的特点，并且能够针对不同患者体质采取个体化治疗方案。张国梁教授在多年临床工作中总结出防治DILI首要重诊断，将中医舌诊与辨证紧密相结合，配合中医特色外治法，运用疏肝健脾泄浊法治疗能够有效缓解药物性肝损伤的进展，减轻肝脏代谢负担。张国梁教授认为本病主要因药物蓄积的毒素损伤了肝，因此在治疗以恢复肝脏生理功能为己任，其治疗经验值得临床借鉴。

【关键词】 药物性肝损伤;肝脾同治;辨证论治;经验总结

【中图分类号】R249.2/.7   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2022）06-0103-04

Professor ZHANG Guoliang s Clinical Experience in the Treatment of DrugInduced Liver Injury by Soothing

the Liver， Invigorating the Spleen and Removing Turbidity

LI Xiaoqing1 ZHANG Guoliang2△

1.Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230038，China;

2.The First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230038，China

Abstract：Drug-induced liver injury （DLI） is one of the most important diseases affecting liver metabolism in recent years. Because its pathogenesis has no specificity， it is often easy to be ignored， which leads to prolonged disease and irreversible damage. Drug-induced liver injury can gradually evolve into liver fibrosis， cirrhosis， and even liver cancer as the disease progresses. The treatment of drug-induced liver injury by traditional Chinese medicine has the characteristics of multi-target and multi-way， and can adopt individualized treatment plan according to different patients  physique. In his years of clinical work， Professor ZHANG Guo-liang concluded that the primary diagnosis for the prevention and treatment of DILI is to closely combine TCM tongue diagnosis with syndrome differentiation and external treatment with TCM characteristics， which can effectively alleviate the progress of drug-induced liver injury and reduce the burden of liver metabolism. Professor ZHANG Guo-liang believes that the main cause of this disease is the damage to the liver caused by the toxin stored in the drug. Therefore， it is our duty to restore the physiological function of the liver in the treatment. The author thinks that his treatment experience is worthy of clinical reference， and thus records it for the benefit of his colleagues.

Key words：Drug-Induced Liver Injury;Liver and Spleen Pathogenesis;Syndrome Differentiation;Summary of Experience

藥物性肝损伤（Drug- induced liver injury，DILI）是指使用某些药物后，由药物本身及其代谢产物乃至辅料所诱发而引起的肝脏损伤，这类疾病与药物剂型及特殊体质相关[1]。我国因地缘广阔，各地药物种类繁多，人群不规范用药的问题较为普遍，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不完善，使DILI发病率有逐年升高的趋势[2]。DILI发病机制复杂，迄今尚未完全阐明[3]。西医治疗方面强调停用可能引起肝损伤的药物，虽然在一定程度上能够调节肝脏的代谢功能，但在具体用药方面有其严格的适应症，无法得到明显的临床疗效[4]。中医中药能够通过整体观念和辨证论治对DILI患者做出更为全面的诊疗，并且中药能够通过特有的炮制、剂量及配伍的选择做到增强疗效，降低药物的毒性，保证用药安全[5]。发挥中医中药治疗DILI多途径、多靶点的特点，强调抗氧化、调节免疫功能、改善肝脏微循环且无创等优势，对于临床防治DILI具有重要作用[6]。B299CC56-421D-46F1-9612-AC469A46361A

张国梁教授为硕士生导师，安徽省首届名中医，安徽中医徐氏医学第四代传承人，从事中医和中西医结合诊治传染病多年，在运用中医、中西医结合方法诊治肝胆系列疾病积累了丰富的临床经验。张国梁教授根据多年临床实践，运用疏肝泄浊法治疗药物性肝损伤，每能取效显著，现简述其经验如下。

1 病因病机

中医古代文献中无DILI这一病名，按具体临床表现和发病机制可归属于中医学“黄疸”“胁痛”“虚劳”“痞满”“鼓胀”等范畴。临床表现为乏力、食欲减退、恶心、胁肋部疼痛、胃脘部不适、少数患者出现发热、皮肤黄染、皮肤瘙痒等。张国梁教授认为本病产生的外因责之久用、过用、误用药物，即机体蓄积的“药毒”超过肝脏的代谢能力，致肝脾功能失调，具体表现为毒素损伤脾胃的运化功能，湿热内生蕴结肝胆，肝胆疏泄不利。内因责之于疾病日久损伤脉络，湿毒蕴结，甚则瘀血内停，耗损正气，加之病人素体禀赋不足，无力耐受药物在机体的正常代谢发为本病。治疗上当以疏肝健脾泄浊之法，以恢复正气，调和全身气血阴阳。

2 首重诊断

2.1 强调问诊 DILI临床表现不典型，缺乏可靠、敏感的预测DILI的特异性标志物。患者通常因肝功能异常而就诊，多数无明显的临床体征，仅表现为部分肝脏生化指标升高。这就需要与病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病以及遗传代谢性疾病等进行进一步的诊断及鉴别。张国梁教授认为详细询问病史，是诊断DILI的第一步。首先观察患者的体质形态，了解患者平素身体状况，询问是否有基础疾病，以及服用可疑药物的时间长短，综合考虑患者对普通药物的耐受性，再根据体格检查、实验室检查及影像学检查等排除其他疾病导致的肝损伤。

2.2 重视舌诊 张国梁教授认为DILI患者多湿热浊毒蕴结于内，通过观察患者的舌诊，能够更好的做出判断。通过舌质可了解病性，观察舌苔可明确病邪。临床中大多数DILI患者舌苔比较厚腻，难以透过舌苔观察舌质，这种情况下张国梁教授会让患者将舌体向上颚方向翘起，舌尖抵住上颚，放松舌体，充分暴露舌下的舌质及舌下络脉。再进一步观察舌神、舌色、舌形和舌态。舌红而肿胀满口兼有齿痕者，此为湿热痰浊壅滞之象;舌淡黄而润滑多津者，多为气血亏虚，复感湿热之象;舌白厚腻者，多为湿浊内停;舌黄厚而腻者，多为痰热、湿热内蕴，腑气不畅;舌色淡红，舌边散在瘀点瘀斑，为肝郁血瘀。同时观察舌下络脉的迂曲情况亦是不可忽视的一项。

2.3 辨证论治 DILI的辨证分型虽尚无统一标准，张国梁教授根据多年临床经验认为DILI疾病初期，以实证为主，常见肝郁脾虚证、湿困中焦证、瘀毒内结证;疾病中后期以虚证为主，中期常见以肝脾为主的气血不足证;疾病日久，累积于肾，则以阴阳两虚为主。疾病初期，明确“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的重大作用。肝主疏泄，“土得木而达”，肝能协调脾胃气机的升降，促进脾胃运化和转输，脾主运化，为“后天之本”，气血生化有源，濡养肝体而利于发挥疏泄功能。若肝体失和，木郁克土、脾失健运，土壅木郁，则肝脾的运化、输布、排泄功能发生异常，会导致湿浊留聚，阻滞气机，致脏腑气机升降出入失常，痰湿浊饮内生、瘀阻血脉，痰湿浊瘀内积而致肝损伤。疾病中晚期，机体正气亏损、气血阴阳失和于内。

3 临床用药经验

张国梁教授认为肝脾同调对于防治DILI是关键要素。临证张国梁教授经常选用小柴胡汤作为基础方：柴胡根15 g，黄芩12 g，人参10 g，半夏12 g，甘草10 g，生姜12 g，大枣10 g。方解：柴胡根、黄芩疏肝解郁、清泄邪热，从肝胆经论治。柴胡疏解少阳，现代药理研究[7]证实柴胡可通过抑制促炎分子的产生、抗氧化应激反应、调节蛋白表达发挥保护肝脏的作用。黄芩清解邪热，现代药理研究[8]证实黄芩主要活性成分为黄芩素，其对SAMP8小鼠的肝损伤具有保护作用，其机制涉及多靶点、多途径。半夏、生姜调和胃气，降逆止呕，取温胆汤之意。研究[9]证实温胆汤以祛中焦痰湿为主，能够调和脾胃的运化功能，一定程度上可帮助恢复胃肠粘膜功能，减轻服药后对肝脏的损害。人参、炙甘草、大枣益气和中，扶正以助祛邪。人参补气健脾，现代药理研究[10]证实，人参对于肝脏缺血再灌注损伤的大鼠有一定的疗效，通过调节ERS，可促进肝功能的恢复。甘草清热解毒，研究结果[11]表明：甘草总皂苷可显著降低CCl4肝损小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性，从而缓解肝损伤，促进肝细胞再生。大枣补中益气养血，现代药理研究[12]证实大枣可纠正胃肠病损，增加白细胞內cAMP含量，抗变态反应作用。小柴胡汤全方攻补兼施，升降协调，宣通内外，为和解良方。研究[13]发现，小柴胡汤能够减轻肝脏炎症、改善氧化应激、改善肝脏细胞凋亡、防止肝纤维化、抗病毒、破坏内毒素。

张国梁教授在治疗药物性肝损伤时，强调“肝脾同调”理念，在此基础上辨证加减用药，将疏肝健脾泄浊法贯穿始终。若患者症见胁肋胀痛、乏力、纳差、口苦，舌苔白，脉弦，治疗上以疏肝健脾为主，可加用香附15 g、枳壳15 g、白芍12 g、川芎15 g、茯苓20 g、白术20 g。香附、枳壳疏肝理气，白芍柔肝缓急，川芎行气活血通络，茯苓、白术健运脾胃。若患者症见身目发黄、腹部胀闷、食欲减退、恶心呕吐，舌苔厚腻，脉濡数，治疗上以清热利湿为主，可加用茵陈30 g、黄柏20 g、泽泻15 g、薏苡仁15 g、藿香10 g、陈皮15 g、车前子12 g。茵陈、黄柏清热利湿退黄;泽泻、薏苡仁、车前子渗利水湿，藿香、陈皮芳香化浊。若患者症见胁肋刺痛、面容晦暗发黄、高热、烦躁，舌质紫暗，脉沉涩，治疗上以化瘀解毒为主，可加用玄参12 g、牡丹皮15 g、当归15 g、桃仁10 g、延胡索15 g。玄参、牡丹皮清热凉血解毒;当归、桃仁活血化瘀，延胡索散瘀活血止痛。

张国梁教授指出药物性肝损伤易致肝脏内环境失调，因此选方用药上以顾护肝脏为主。在辨证论治的基础上，综合考虑患者的整体状态，标本兼治，逐渐恢复脏腑的生理功能，调和全身阴阳。发挥中医药治疗DILI的优势。B299CC56-421D-46F1-9612-AC469A46361A

4 病案举隅

张某，男，59岁，2020年9月9日初次就诊。主诉：发现肝功能异常4天。患者诉有结核病史，服用利福平5月余，因出现乏力，于2020年9月5日于霍山县中医院查肝功能示：ALT 94 U/L，AST 112 U/L。遂至我科门诊寻求进一步治疗。现症见：右胁隐痛、乏力、身体困重，夜间汗多、纳差、不欲饮食、食入饱胀感明显，偶有干咳，二便尚调、夜寐欠佳。舌质淡红，苔白微腻，脉弦。西医诊断：药物性肝损伤。中医诊断：肝着病，肝郁脾虚证;方选疏肝健脾，化湿行气之剂口服，处方用药：柴胡15 g，黄芩12 g，半夏10 g，川芎15 g，白芍12 g，赤芍12 g，五味子20 g，北沙参10 g，枸杞子10 g，浮小麦20 g，益母草15 g，甘草10 g，款冬花12 g，射干10 g。水煎服，每日1剂，早晚分服，共12剂。根据患者结核杆菌阴性指标，嘱患者可停用利福平。考虑患者服用上方后可能出现短暂轻微腹泻，如若腹泻明显，可停止服药，随时就诊。日常生活多饮水，饮食以清淡易消化、富含高蛋白饮食为主，减少体力劳动，保持心情舒畅。

2020年9月25日二诊。患者9月22日于安徽中医药大学第一附属医院门诊查肝功能示：ALT 87 U/L，AST 109 U/L。患者诉服用上药后乏力、干咳症状改善，饮食较前好转，仍有食入饱胀感，夜寐欠佳，有轻微腹泻，2～3次/日，小便黄。舌淡红，苔白微腻，脉弦。张国梁教授考虑白芍有致腹泻作用，患者耐受较差，因此原方去白芍;综合评估患者明确体征，去射干、款冬花、白芍、北沙参;加用炒白术15 g、茯苓15 g、藿香15 g、茯神30 g。水煎服，每日1剂，早晚分服，共30剂。

2020年11月4日三诊。患者诉无明显乏力、夜间出汗，睡眠、腹胀改善，纳食可，二便正常，舌淡红，苔薄白，脉弦。二诊方去浮小麦、五味子，加陈皮15 g、香附12 g，余不变，继服15剂。服完上药后复查肝肾功能。

2020年11月20日四诊。患者门诊查肝肾功能生化数值属正常范围，肝胆胰脾未见明显病理改变。未开药，嘱患者平日规律饮食，补充营养，避免辛辣刺激、肥甘厚味之品;可保持温暖，避免感冒，适当锻炼，增强体质;保持心情舒畅。

按：本案属于肝郁脾虚型药物性肝损伤，患者无病毒性肝炎病史。查患者自身抗体全套，无自身免疫性肝炎可能，询问病史可知患者无其他可能影响肝脏的基础疾病，但有明显近期服用利福平抗结核的病史，利福平可产生肝毒性，因此本病可明确诊断为药物性肝损伤。中医根据患者体征，可辨证为肝脾不调，源于“药毒”蓄积，超过了肝脏的代谢能力，致肝失疏泄，可见右胁隐痛不适;木克土，肝气不舒影响脾胃的运化功能，可见纳差、乏力，食入饱胀感;患者有结核病史，日久肺阴亏虚，可见干咳。肝脾两虚，阴阳失和，夜间阴不敛阳，阳不入阴，可见盗汗、夜寐不安。舌质淡红，苔白微腻，脉弦为肝郁脾虚之征象。治疗上以疏肝健脾，调理阴阳为主。重视患者肝郁脾虚之象，一诊患者症状较前缓解;二诊患者无明显乏力、干咳，故去射干、款冬花、北沙参，且患者体质较差，故去白芍，加用炒白术、茯苓健脾益气，藿香行气化湿助运之功，茯神改善睡眠;三诊考虑患者无明显夜间盗汗、睡眠改善故去浮小麦、五味子，加用陈皮、香附以增强行气疏肝之功，使全身气机通畅，上下相接，阴阳平衡，诸症可除。

5 结语

现代研究证实药物对肝脏的损伤客观上是不可避免的[14]，药物的代谢和转化所积累的毒素主要损伤肝脏这个靶器官。中药可以通过抗氧化应激、炎症反应、抑制脂质过氧化以及改善肝功能等方面达到治疗肝损伤的作用。但同时张国梁教授也认识到不合理的中药治疗也会造成肝损伤，诚如张景岳《幼幼集成》中所言：“夫有是病而用是药，则病受之;无是病而用是药，则元气受之。”因此在治疗药物性肝损伤时，要准确辨证，合理用药，避免不良反应的发生。合理搭配中医外治法减少肝脏负担。并在未来临床工作中针对药物性肝损伤不断探求新的理论依据，为DILI患者带来更安全、更显效的治疗方案。

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（收稿日期：2021-07-27 编辑：徐 雯）B299CC56-421D-46F1-9612-AC469A46361A