快速MRI联合母体血清标志物诊断孕中期胎儿CNS发育畸形

孙玲玲，胡 蓉，胡晶晶

1.江苏医药职业学院护理学院，江苏 盐城 224005；2.江苏省人民医院老年科，江苏 南京 210000；3.江苏省人民医院妇产科，江苏 南京 210000

出生缺陷是引起围生儿死亡的主要危险因素，也是影响出生人口素质的主要因素，减少出生缺陷对提高新生人口质量具有重要意义[1,2]。中枢神经系统(central nervous system，CNS)发育畸形是常见的出生缺陷类型[3]。目前，影像学技术是临床筛查和诊断CNS发育畸形的主要方法，最常用的是超声技术，具有方便快捷、无辐射、可重复性强等优势[4]。但临床实践中，孕妇肥胖、胎儿体位不佳等多种因素均会影响超声检查的结果，造成误诊、漏诊[5]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有多方位成像、图像清晰、无创伤、无辐射等优点，在胎儿发育缺陷诊断方面具有较高的应用价值，能进一步完善和纠正超声诊断的不足[6]。此外，近年来母体血清标志物在胎儿发育异常方面的作用越来越受临床重视，可辅助临床诊断[7]。甲胎蛋白(alpha feto protein，AFP)、游离β-人绒毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotropin，Free-β-hCG)、妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)、游离雌三醇(unconjugated E3，uE3)均为与胎儿发育有关的母体血清标志物，在反映胎儿发育状况方面具有一定价值。基于此，本研究尝试探讨快速MRI联合母体血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3检测在孕中期胎儿CNS发育畸形诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年3月至2021年3月江苏省人民医院112例孕中期疑似CNS发育畸形孕妇及胎儿作为研究对象进行本次研究。纳入标准：自然受孕；单胎妊娠；孕妇无神经系统疾病，可正常沟通交流；无传染性疾病；无MRI检查禁忌；孕妇及家属知晓本研究，已签署知情同意书。排除标准：习惯性流产者；脏器功能不全、心脑血管疾病患者；血液系统疾病患者；恶性肿瘤患者；自身免疫性疾病、严重感染性疾病患者；妊娠高血压、妊娠糖尿病或其他妊娠期并发症孕妇。其中初产妇58例，经产妇54例；年龄21～34岁，平均年龄(28.67±2.65)岁；孕周14～20周，平均孕周(15.90±0.94)周；体质量指数(BMI)19.8～25.7 kg/m2，平均BMI(22.86±1.41)kg/m2。

1.2 方法

快速MRI检查：所有孕妇均于入院当天采用飞利浦Achieva 1.5T MRI系统进行检查，相控阵体部线圈，孕妇仰卧，嘱咐孕妇保持呼吸平稳，在孕妇盆腔冠状面定位像的基础上，再行胎儿颅脑脊髓及胸腹部轴面、冠状面、矢状面扫描，采用单次激发快速自旋回波序列，扫描整个子宫，参数设置：TE 90 ms，TR选择最短重复时间，视野360 mm×360 mm，间距0.5 mm，层厚4 mm，矩阵256×256，激励2～3次。检查结果均由2名经验丰富(5年以上工作经验)影像学医师共同分析、诊断，给出统一诊断结果。

母体血清标志物检测：采集所有孕妇入院当天外周静脉血5 mL，离心处理(转速3500 r/min，半径5 cm，时间5 min)后取血清，采用电化学发光分析法测定AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平，仪器为日本Sysmex HISCL-500型全自动电化学发光分析仪，试剂盒购自博奥赛斯(天津)生物科技有限公司。

随访：(1)继续妊娠：随访至妊娠结束，于本院进行分娩者，通过查询相关病历追踪妊娠结局，外院终止妊娠及分娩者，通过电话、微信或家庭访视，追踪妊娠结局。(2)终止妊娠：征得家属同意后进行引产胎儿检查。

1.3 观察指标

(1)随访至妊娠结束，以随访结果作为“金标准”，统计胎儿CNS发育畸形发生情况。(2)快速MRI诊断结果。(3)发生与未发生胎儿CNS发育畸形孕妇孕中期血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平，并分析各指标与胎儿CNS发育畸形的关联性、快速MRI联合母体血清标志物诊断孕中期胎儿CNS发育畸形的价值。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 胎儿CNS发育畸形确诊情况

112例受试者经随访确诊为胎儿CNS发育畸形21例，其中19例引产，2例死产，均经尸检结果证实，包括先天性脑积水7例、无脑畸形5例、脑膜脑膨出2例、脑穿通畸形1例、脊柱裂2例、前脑无裂畸形1例、脉络从囊肿1例、蛛网膜囊肿2例，胎儿CNS发育畸形发生率为18.75%(21/112)。

2.2 快速MRI诊断结果

112例受检者经快速MRI诊断，显示19例胎儿CNS畸形(表1)，其中先天性脑积水7例，快速MRI均表现为双侧脑室扩张；无脑畸形4例、快速MRI表现为颅盖骨、脑组织缺失，仅见颅底组织，矢状面、冠状面扫描见双眼眶位于头颅最高处，且无前额；脑膜脑膨出2例，快速MRI可见枕部一混杂信号包块，内有呈高信号的脑脊液和呈等信号的脑组织，并经局部颅骨的缺损与颅内相连；脑穿通畸形1例，快速MRI可见单个形态不规则囊腔，与侧脑室、蛛网膜下腔相通；脊柱裂2例，快速MRI可见椎弓断裂、缺失及裂痕形成，椎管敞开，未见脊髓；前脑无裂畸形1例，快速MRI仅显示单个扩张的原始侧脑室，无正常侧脑室、大脑镰及透明隔，丘脑融合、缩小，靠近颅底部；蛛网膜囊肿2例，囊肿位于大脑镰旁，快速MRI可见孤立的巨大囊性包块。

表1 快速MRI诊断结果

2.3 母体血清标志物水平

胎儿CNS畸形母体孕中期血清AFP、Free-β-hCG水平明显高于未畸形母体，PAPP-A、uE3水平明显低于未畸形母体，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 胎儿CNS畸形与否母体血清标志物水平比较

2.4 母体血清标志物与孕中期胎儿CNS畸形关系的Logistic回归分析

以孕中期胎儿CNS畸形与否为因变量(未畸形=0，畸形=1)，将母体血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平作为自变量，纳入Logistic回归分析，结果显示，母体血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平均为孕中期胎儿CNS畸形的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

2.5 快速MRI联合母体血清标志物对孕中期胎儿CNS发育畸形的诊断价值

以孕中期胎儿CNS畸形为阳性样本，未畸形为阴性样本，绘制快速MRI及联合母体血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平诊断孕中期胎儿CNS发育畸形的ROC曲线，数据见表4，结果显示，各指标联合诊断的曲线下面积(AUC)最大，为0.961。

表4 快速MRI联合母体血清标志物对孕中期胎儿CNS发育畸形的诊断价值

3 讨论

CNS发育畸形是导致胎儿死亡、严重影响胎儿出生后生命质量的主要原因，且胎儿生长发育过程中的任一环节发生异常均易造成胎儿CNS发育畸形[8]。本研究结果中，112例孕中期疑似CNS发育畸形孕妇的胎儿CNS发育畸形发生率为18.75%，与国内安俊芹[9]报道的22.00%相近，均处于较高水平。因此，对疑似胎儿CNS发育畸形的孕中期孕妇进一步进行相关检查至关重要。

目前，胎儿CNS发育畸形的早期诊断主要依赖于超声技术，但胎儿CNS发育畸形复杂多样，常规超声诊断易受多方面因素影响，且超声空间和组织分辨率都不高，对于微小脑实质病灶的鉴别较困难[10]。近年来MRI技术发展迅速，其对组织和空间分辨率均高于常规超声，能更清晰地观察胎儿脑组织的发育情况，对CNS解剖结构也能清晰显示，且扫描视野大，可进行多方位精准扫描[11]。相关研究表明，胎儿在母体的羊膜腔内处于活动状态，行MRI检查时最大限度减少运动伪影成为了检查成败的关键，而快速MRI采用单次激发快速自旋回波序列加并行采集技术，可最大限度减少运动伪影，从而提高诊断效果[12]。万贝贝等[13]报道指出，快速MRI能够较为精准地诊断出胎儿胼胝体缺失。但快速MRI在胎儿CNS发育畸形诊断方面的研究较少。本研究结果显示，快速MRI能良好检出孕中期胎儿CNS发育畸形，诊断AUC高达0.923，敏感度、特异度分别为85.71%、98.90%，且能准确鉴别畸形类型，在胎儿CNS发育畸形的早期诊断方面具有良好价值。张连香等[6]研究显示，MRI诊断胎儿CNS畸形的AUC仅为0.783，诊断敏感度、特异度分别为84.51%、78.68%。均低于本研究结果，这可能与检测孕周、仪器等不同有关。

近年来，国内多项研究指出孕中期血清学指标检查是一种方便快捷的筛查方法，可较准确检出胎儿发育异常[14,15]。本研究中对比分析了发生与未发生胎儿CNS发育畸形孕妇孕中期血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平，结果显示，胎儿CNS畸形母体孕中期血清AFP、Free-β-hCG水平明显高于未畸形母体，PAPP-A、uE3水平低于未畸形母体，说明上述指标的异常变化可能与胎儿CNS畸形的发生有关。AFP主要由胎儿肝脏合成，当胎儿发生CNS畸形时，AFP通过开放的神经管进入母体，导致其在母体中含量升高[16]。Free-β-hCG是一种糖蛋白，在患有唐氏综合征的胎儿母体中其水平可达同期正常孕妇水平2倍以上[17]。PAPP-A是滋养层产生的妊娠相关蛋白，在促进受精卵着床、发育过程中发挥着极为重要的作用，且能维持胎盘及胎儿生长发育过程[18]。uE3是胎盘合成的一种雌激素，其水平随着孕周增加逐渐升高，能间接反映胎儿的生长发育情况[19]。本研究进一步通过多因素分析发现孕中期母体血清AFP、Free-β-hCG是胎儿CNS畸形发生的危险因素，PAPP-A、uE3是保护性因素，进一步说明上述指标变化与胎儿CNS畸形的发生有关，且本研究ROC结果显示各指标在胎儿CNS畸形诊断方面具有一定价值。有研究[20]显示，超声联合母体血清标志物检测在孕中期胎儿CNS发育畸形诊断方面的敏感度、特异度均高于单纯超声、母体血清标志物诊断，本研究采用快速MRI联合母体血清标志物检测诊断孕中期胎儿CNS发育畸形，结果发现，快速MRI联合母体血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平诊断孕中期胎儿CNS发育畸形的AUC高达0.961，大于各指标单独诊断，说明快速MRI联合母体血清标志物可进一步提高孕中期胎儿CNS发育畸形诊断的灵敏度和特异度，从而减少误诊、漏诊，对胎儿CNS发育畸形的早期检出和指导相关干预措施的制定具有重要临床价值。

综上可知，快速MRI，母体血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3在孕中期胎儿CNS发育畸形诊断方面均具有一定价值，特别是各指标联合诊断有助于提高诊断效能，减少误诊、漏诊，有助于指导是否终止妊娠，对提高出生人口质量、减轻孕妇家庭及社会负担具有重要价值。但本研究仍存在样本量较少的不足，研究结果可能存在一定误差，仍需通过大样本研究进一步验证。