高效和安全性是基因治疗的关键

推荐单位：北京化学会受访专家：卢忠林采编：罗颖娟

卢忠林

北京师范大学教授、博士生导师，北京化学会理事、监事长。2008年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”，2015年获得宝钢教育基金会优秀教师奖，2017年获得北京市高等学校教学名师奖。2020年获得北京师范大学“四有”好老师金质奖章，“最受本科生欢迎的十佳教师”，获批主持国家级一流本科课程建设项目（有机化学-线下课程）。目前担任化学学院党委书记。

人类很多疾病是由遗传变异造成的，基因治疗不仅可以解决遗传疾病问题，对心血管疾病等也具有一定的治疗效果，因此基因治疗受到人们广泛关注。在2022年首都前沿学术成果报告会（化学生物学领域）上，科协频道、《科研成果与传播》杂志就我国基因治疗及科研成果转化等话题，对北京师范大学教授，北京化学会理事、监事长卢忠林进行了专访。

自然界最好的催化剂——酶

如何将目的基因导入受体细胞？简单做个比喻，需要一个类似卡车的东西，把货物运到城里去，从而合成一些化学的分子，然后把生物基因片段组装起来，组装完成后运到细胞甚至细胞核里，让它发生功能表达，从而缓解疾病的症状，这就是基因治疗和基因载体。卢忠林团队的主要研究方向就是发展一类基因载体。

“科学研究没有固定范式，会有很多偶然性，我进入这个领域就具有一定的偶然性。团队刚开始做催化的时候，考虑到自然界最好的催化剂就是酶，于是我们就做了一些酶的模拟，比如核酸的降解。”卢忠林说。

实际上基因的载体就是核酸，它是由许多核苷酸单体聚合成的生物大分子化合物，为生命的最基本物质之一，分为两大类：一类是脱氧核糖核酸（DNA），另一类是核糖核酸（RNA）。脱氧核糖核酸（DNA）非常稳定，谚语“龙生龙，凤生凤，老鼠的儿子会打洞”就是指遗传，而遗传主要载体就是DNA。正因DNA具有极强的稳定性，如果让它降解可能需要花费上亿、上万亿年时间。但这种稳定性也是相对的，比如核酸酶可以几分钟就把DNA降解掉。

卢忠林团队早期的研究方向是化学酶的模拟，希望合成出像核酸酶这么高效的催化剂。但在研究过程中发现核酸不再被降解而是被凝聚了，于是转而研究凝聚的新功能。自然界核酸的储存就是凝聚的，比如核酸在染色体里通过组蛋白（染色质的主要蛋白质组分，作为DNA缠绕的线轴，并在基因调控中发挥作用）缠绕成一个致密的结构，用于信息的储存及保护DNA的稳定。正是这次偶然的发现转变了他们的研究方向，卢忠林团队自此开始了基因载体的研究。

高效和安全性是关键

化学家最大的贡献就是合成分子，将小的化学构件连接在一起，以此创造新分子。为了实现基因传递的功能，就需要合成多功能分子。在合成分子的过程中，要把核酸凝聚成一个纳米颗粒。为了能看到这些颗粒的行动轨迹，便引入了一些发光的单元，可以使用单光子荧光和双光子显像进行观察。为进一步发展新型非病毒基因载体奠定了良好基础。

“我们的研究目标主要有两点：一是要高效，目前在细胞层面上转染效率可以超过商业试剂的几十倍。二是要考虑它的安全性，载体中引入了很多生物分子的片段，比如氨基酸、绿色荧光蛋白的发色团，保证了生物相容性。目前，我们申请了一系列专利，研究方向是动物实验方面，但进入临床的前提是具备动物实验的数据，我们正在产学研方向努力。”卢忠林说。

提及基因治疗、基因载体在我国目前的研究情况，卢忠林表示：“部分已经进入了临床与市场，比如新冠肺炎疫情期间美国辉瑞制药有限公司所生产的疫苗，原理是将一个mRNA让核酸通过一个脂质体包裹起来运送到细胞里。基因载体研究虽然已经有市场化的相关应用，但目前更多地还处于基础研究阶段。”

在基因递送过程中有两类载体：一类是病毒载体（主要包括慢病毒、腺病毒、逆转录病毒等），这一类进入临床上市的非常多，但病毒载体具有一定免疫原性的一些缺陷，还需要不断进行研究和改进。另一类是非病毒基因载体（主要包括脂质体、聚合物、纳米颗粒等），它的安全性较高，但效率较低。

在孩子心中埋下科学的“种子”

“今年是北京师范大学建校120周年，也是化学学科创立110周年，我们开展了系列活动来庆祝学校华诞，也是庆祝化学学科的建立。活动包括了系列学术研讨会的举办以及系列科普活动的开展。”卢忠林说。

在卢忠林看来，研讨会对于青年科学家来说是一个展示的舞台，让他们能分享科研成果，与同行进行互动和思维碰撞，为公众带来一场场精彩的学术盛宴。

而科普活动的举办主要出于两个方面的考虑：一方面，无论是科学技术的迅猛发展还是我们赖以生存的物质环境，都离不开化学，化学与我们生活中的吃、穿、住、行都息息相关。但是化学在公众面前的形象有时是负面的，比如污染、爆炸，主要源于公众对化学以及化学产品的片面认识甚至是错误的认识，以及基本化学常识的缺失。要想改变化学被误解的现状，普及大众化学知识十分必要。卢忠林希望通过普及大众化学知识，从化学角度分析生活中的日常琐事，让人们了解化学对人类的贡献，同时避免化学带来的危害，使我们的生活更美好。另一方面，化学学科是不断在发展的。北京师范大学化学学院也会针对年轻人以及中学生，在科普活动中注重融入前沿科技内容，引导他们从奇妙的科学现象中体验到前沿科技，为他们埋下一颗科学的“种子”，为其创造更多可能性，培养他们的科学兴趣，用科学的影响、科学的态度、科学的方法，塑造其科学精神。

响应国家号召，书写有为人生，如何发挥青年人才的力量？卢忠林表示还有很长的路要走。一方面，要让他们没有后顾之忧，从而静下心来好好地去做科研。另一方面，需要为他们创造更多交流的平台与机会。科学研究不是孤立的，尤其是交叉科学，只有大家一起交流，才能碰撞出更多的火花，讓青年人才或者青年科学家发挥更大的力量。

“青年科技工作者站在科学的最前沿，也是我们国家实现创新发展战略主要的力量，希望他们能响应国家号召，书写有为人生。”卢忠林感叹道。