原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎1例并文献复习

王璞玉 古结乃特汗·拜克里木 照日格图

【关键词】 原发性干燥综合征；视神经脊髓炎；合并症；医案

原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一种多系统受累的自身免疫性疾病，以外分泌腺受累为主。临床表现为口干、眼干等，还可出现血液、肾脏、肺及神经等系统损害。我国患病率为0.29%～0.77%，女性多发，男女比为1∶9～1∶20［1］。神经系统症状在pSS中的发生率高达68%，中枢神经及周围神经系统均可受累［2］。研究表明，pSS患者中枢神经系统受累占13%，周围神经系统受累占12%，且死亡率在10%以上［3］，应当高度重视。视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种以累及视神经和脊髓为主，急性或亚急性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病［4］。目前已将NMO纳入视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）范畴。研究发现，pSS是NMO的重要合并症［5］。笔者收治１例pSS合并NMO患者，现总结报道如下。

1 临床资料

患者，女，21歲，2022年1月27日就诊。以干燥综合征2个月，全身乏力伴躯干部肌肉疼痛、瘙痒1周为主诉。患者2021年11月无明显诱因出现双下肢瘀斑，口干、眼干明显，2021年11月21日于当地医院住院，完善相关检查，血常规：血小板计数70×109·L-1。抗核抗体谱：抗核抗体（ANA）1∶1000颗粒型，抗SSA抗体（+++），抗SSB抗体（+++），抗Ro-52抗体（+++），抗核糖体P蛋白抗体（+），抗U1-RNP抗体（+++）。免疫球蛋白IgG 18.03 g·L-1。抗β2糖蛋白Ⅰ抗体阴性。狼疮抗凝物未检出。北京海斯特骨髓穿刺：骨髓增生尚活跃，粒系占46%，红系占13.5%，巨核细胞可见，产板巨核细胞偏少。红细胞沉降率、风湿三项、补体、传染病八项、凝血六项等检查均正常。心电图、肺CT、头颅CT均未见异常。完善唇腺活检，诊断为干燥综合征-累及血液。治疗予醋酸泼尼松每日25 mg，环孢素每日50 mg，羟氯喹每日0.2 g口服控制病情，症状好转。2021年11月25日复查血小板52×109·L-1，2021年11月30日复查血小板104×109·L-1（11月25日至30日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，每日40 mg，静脉滴注6 d），于2021年12月1日出院。出院后坚持服药：醋酸泼尼松每日25 mg，环孢素每日50 mg（12月1日开始口服），羟氯喹每日0.2 g，碳酸钙每日0.6 g，病情平稳。1个月后复查血常规提示血小板正常，醋酸泼尼松减至每日20 mg，患者于1月初自行停药，予中药口服治疗。1周前无明显诱因出现躯干部肌肉疼痛，全身酸痛乏力，行走不稳，皮肤瘙痒难忍，纳呆，在当地复查血小板123×109·L-1，红细胞沉降率22 mm·h-1。生化及免疫球蛋白正常。因症状持续加重来我院急诊科就诊，急诊以“干燥综合征”收住我科。入院症见：扶入病室，神志清，精神不振，面色萎黄无华，诉全身乏力不适，行走困难，躯干部肌肉疼痛不适，以双肩胛部、项背部、腰部、双臀区肌肉疼痛，伴恶心纳呆，不思饮食，诉全身多处瘙痒难忍（以颈背部、四肢为甚），但无明显皮疹，前额及双侧面颊部可见少量痤疮样皮疹，四肢麻木感，口干、眼干明显，大便正常，小便量少、解出无力。病程中无发热，无口腔溃疡、腹痛腹泻、头痛头晕、胸闷心慌、雷诺现象等症状。体温、脉搏、呼吸、血压正常；神志清楚，记忆力、理解力、定向力、计算力等均正常。心肺腹部查体均正常。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反射灵敏，眼球各方向运动正常，双眼视力正常，四肢肌力正常，生理反射正常，病理反射阴性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：白细胞计数5.41×109·L-1，红细胞计数4.71×1012·L-1，血红蛋白129 g·L-1，血小板146×109·L-1。免疫球蛋白及补体：免疫球蛋白G 18.50 g·L-1，补体C4 0.12 g·L-1。抗核抗体谱测定：抗SSB抗体（+++），抗U1-RNP抗体（+++），抗SSA抗体（+++），抗Ro-52抗体（+++）。T + B + NK细胞检测：抑制/杀伤T细胞百分比39.96%。病毒六项：巨细胞病毒IgG > 180 U·mL-1，风疹病毒IgG 17 IU·mL-1，EB病毒IgG > 750 U·mL-1。肿瘤标志物、降钙素原 + 白细胞介素-6、C反应蛋白、凝血测定、甲功五项、HLA-B27检测、抗磷脂抗体检测、血管炎抗体谱、风湿五项测定、红细胞沉降率等均未见异常。肺部CT、心脏彩超、脑电图、肌电图检查均正常。头颅MRI平扫 + 增强示：右侧桥臂、双侧基底节区、侧脑室旁、胼胝体压部、右侧枕叶、双侧额顶叶见多发斑片状等T1长T2信号，压水呈高信号，DWI呈稍高信号，增强后未见明显强化。脑室未见扩大，脑沟池未见增宽，中线结构居中。全脊柱MRI平扫：颈、胸、腰骶椎生理曲度存在，序列连续，椎间隙未见变窄，T2WI示腰5～骶1椎间盘信号下降，椎间盘轻度向后突出，硬膜囊受压，椎管内径未见狭窄。颈1～5水平颈髓内见条状长T2信号，胸髓、脊髓圆锥及马尾神经信号无异常。黄韧带未见增厚，椎旁软组织无异常。特殊细菌涂片检查、脑脊液常规检查未见异常。脑脊液生化（干化学）：脑脊液乳酸脱氢酶70 U·L-1。北京海斯特检查报告：血清抗AQP4抗体1∶32；脑脊液AQP4抗体1∶10。脑脊液中白蛋白和IgA、IgM定量结果均正常。IgG值升高，QA1b值正常。脑脊液IgG生成指数正常。诊断：原发性干燥综合征，视神经脊髓炎谱系疾病。

诊疗经过：予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠200 mg·d-1静脉滴注3 d，减至80 mg·d-1静脉滴注5 d，减至60 mg·d-1静脉滴注3 d，减至40 mg·d-1静脉滴注2 d，改为醋酸泼尼松40 mg·d-1口服；人免疫球蛋白（pH4）10 g静脉滴注5 d，甘露醇注射液250 mL静脉滴注3 d以减轻脑细胞水肿，激素减量后予注射用环磷酰胺400 mg静脉滴注1 d；硫酸羟氯喹片每次200 mg，每日2次，口服；同时予保护胃黏膜、预防骨质疏松药治疗。经治疗患者全身乏力不适症状明显好转，行走正常，躯干部肌肉无疼痛，全身瘙痒症状消失，口干、眼干减轻，饮食睡眠正常，大小便正常。嘱患者出院后继续口服醋酸泼尼松40 mg·d-1（定期门诊复诊，根据病情规律减量），硫酸羟氯喹片每次200 mg，每日2次，保护胃黏膜、预防骨质疏松药继续口服，2周1次注射用环磷酰胺400 mg静脉滴注。1个月后随访，患者病情稳定无复发。

2 讨 论

pSS是一种以泪腺、唾液腺等外分泌腺受淋巴细胞浸润为主要特征的自身免疫性疾病，严重者可累及多器官、多系统损害［6］。pSS病因及发病机制尚不明确，目前认为可能与T细胞和B细胞调节异常、病毒感染、易感基因及微小RNA异常表达等因素导致机体免疫功能失衡，产生的细胞因子及自身抗体导致腺体及组织破坏有关［7］。NMOSD是一组以视神经和脊髓受累为主的自身免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床表现为单侧或双侧视神经炎和长节段横贯性脊髓炎［8］。发病机制主要与水通道蛋白4（AQP4）抗体有关［9］。约50%的AQP4阳性NMOSD患者存在其他免疫性抗体，其中以ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体多见［10］。研究表明，NMOSD与pSS是共存疾病，而不是pSS继发的中枢神经系统表现［11］。约14.3%的pSS患者合并有NMOSD［12］。pSS合并NMOSD的发病机制尚不清楚，可能与体内炎性因子破坏了血-脑脊液屏障，使循环中的AQP4抗体更易攻击神经結构有关［13］。也有学者认为，免疫系统可能攻击了存在于泪腺及唾液腺组织中的AQP共同序列，导致pSS合并NMOSD［14］。pSS合并NMOSD临床较少见，但因本病主要累及脊髓和视神经，致残率高，病情易反复，且发病初期临床症状不典型，极易造成漏诊和误诊。结合本例患者临床特点及辅助检查结果，pSS诊断明确，根据2015年国际NMOSD诊断标准可明确诊断。故考虑该患者为pSS合并NMOSD。

目前对于pSS合并NMOSD的临床研究不多，QIAO等［12］对43例pSS合并NMOSD患者临床表现研究显示，与单纯pSS患者比较，pSS合并NMOSD患者较少出现口干、眼干、关节痛及肺间质改变等症状。有研究显示，NMOSD患者中仅有2%合并有pSS，且青年女性更多见，病情更重、预后更差、复发率更高［15］。另外，本例患者表现有全身多处瘙痒难忍（以颈背部、四肢为甚），但无明显皮疹，口服抗过敏药，外涂止痒药物等治疗均不见效，患者确诊pSS合并NMOSD后予激素及免疫抑制剂治疗，瘙痒症状随即消失，考虑神经性瘙痒可能。多项研究表明，AQP4阳性的NMODS患者神经性瘙痒发生率高达40%～62.3%［16-17］。神经性瘙痒常表现为强烈的瘙痒感，持续时间不定且难以抑制，多伴有麻木、疼痛及感觉异常等，NMOSD患者中神经性瘙痒可先于脊髓炎出现。研究发现，神经性瘙痒多见于颈、胸、腰等处，与脊髓受累部位相一致［18］。另外，NMOSD患者的瘙痒症状可能提示有急性脊髓炎发作，临床工作中需引起重视。因此，识别神经性瘙痒对于诊断和判断NMOSD病情具有重要作用［19］。

对于pSS合并NMOSD的治疗，急性期以激素冲击诱导缓解为主，对于AQP4阳性者激素效果更佳［13］，且有助于NMOSD患者的神经功能恢复［20］。条件允许可使用血浆置换和免疫吸附治疗，以消除体内异常的细胞因子、补体及AQP4抗体等。对于激素冲击疗效不佳者，可选用人免疫球蛋白、生物制剂和免疫抑制剂。常用的生物制剂有利妥昔单抗、托珠单抗等，免疫抑制剂常用环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司等［21］。本例患者予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，联合人免疫球蛋白（pH4）静脉滴注，激素规律减量后予注射用环磷酰胺静脉滴注，硫酸羟氯喹片口服，同时予保护胃黏膜、预防骨质疏松治疗。患者诸证明显好转，治疗有效，出院后随访1个月，病情稳定未复发，继续对患者长期规律随访。

通过回顾本病例，提示在临床诊疗中对于出现神经系统病变或神经性皮肤瘙痒，尤其是青年女性pSS患者，应当完善头颅和脊柱核磁检查，及时发现病灶，若存在典型脊髓炎病变表现，可进一步完善AQP4抗体检测，明确是否合并NMOSD，为合理治疗提供依据，避免漏诊、误诊的发生。

参考文献

［1］ 干燥综合征诊断及治疗指南［J］.中华风湿病学杂志，2010，14（11）：766-768.

［2］ JAMILLOUX Y，MAGY L，HURTEVENT JF，et al.Immunological profiles determine neurological involvement in Sj?gren's syndrome［J］.Eur J Intern Med，2014，25（2）：177-181.

［3］ ALPA M，FERRERO B，CAVALLO R，et al.Anti-GM1 and anti-sulfatide antibodies in patients with systemic lupus erythematosus，Sj?gren's syndrome，mixed cryoglobulinemia and idiopathic systemic vasculitis［J］.Clin Exp Rheumatol，2007，25（4）：556-562.

［4］ PITTOCK SJ.Neuromyelitis optica：a new perspec-tive［J］.Semin Neurol，2008，28（1）：95-104.

［5］ VERNINO S，LOW PA，FEALEY RD，et al.Autoantibodies to ganglionic acetylcholine receptors in antoimmune antonomic neuropathies［J］.N Engl J Med，2000，343（12）：47-55.

［6］ BOTH T，DALM VA，VAN HAGEN PM，et al.Reviewing primary Sj?gren's syndrome：beyond the dryness：from pathophysiology to diagnosis and treatment［J］.Int J Med Sci，2017，14（3）：191-200.

［7］ 宋陈惠，王海瑜，钱塘亮，等.非编码RNA在干燥综合征中的研究进展［J］.中国免疫学杂志，2020，36（21）：2681-2685.

［8］ 张瑛，管阳太.2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准国际共识解读［J］.神经病学与神经康复学杂志，2016，12（1）：12-16.

［9］ LENNON VA，WINGERCHUK DM，KRYZER TJ，et al.A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis［J］.Lancet，2004，364（1）：2016-2112.

［10］ WU L，HUANG DH，YANG Y，et al.Combined screening for serum anti-nuclear and anti-aquaporin-4 antibodies improves diagnostic accuracy for distinguishing neuromyelitis optica from multiple sclerosis［J］.Eur Neurol，2014，72（1/2）：103-108.

［11］ BIRNBAUM J，ATRI N M，BAER A N，et al.Relationship between neuromyelitis optica spectrum disorder and Sj?gren's syndrome：central nervous system extraglandular disease or unrelated，co-occurring autoimmunity？［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2017，69（7）：1069-1075.

［12］ QIAO L，WANG Q，FEI Y，et al.The clinical characteristics of primary sj?gren's syndrome with neuromyelitis optica spectrum disorder in China［J］.Medicine，2015，94（28）：e1145-e1150.

［13］ ESTIASARI R，MATSUSHITA T，MASAKI K，et al.Comparison of clinical，immunological and neuroimaging features between anti-aquaporin-4 antibody-positive and antibody-negative Sj?gren's syndrome patients with central nervous system manifestations［J］.Mult Scler，2012，18（6）：807-816.

［14］ JAVED A，BALABANOV R，ARNASON BG，et al.Minor salivary gland inflammation in Devic's disease and longitudinally extensive myelitis［J］.Mult Scler，2008，14（6）：809-814.

［15］ 裴文迪，廖浩，黃宇，等.干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病临床特点和复发影响因素分析［J］.重庆医学，2019，48（4）：591-596.

［16］ XIAO L，QIU W，LU Z，et al.Intractable pruritus in neuromyelitis optica［J］.Neurol Sci，2016，37（6）：949-954.

［17］ HE Z，REN M，WANG X，et al.Pruritus may be a common symptom related to neuromyelitis optica spectrum disorders［J］.Mult Scler Relat Disord，2017，13（1）：1-3.

［18］ NETRAVATHI M，SAINI J，MAHADEVAN A，et al.Is pruritus an indicator of aquaporin-positive neuromyelitis optica？［J］.Mult Scler，2017，23（6）：810-817.

［19］ 王清，苏莫晰，赵辉，等.以神经性瘙痒为复发标志的视神经脊髓炎谱系疾病2例［J］.内科理论与实践，2019，14（5）：319-321.

［20］ 叶雪英，彭剑虹，余海燕，等.以视神经脊髓谱系疾病为首发表现的原发性干燥综合征1例并文献复习［J］.风湿病与关节炎，2021，10（1）：30-32.

［21］ 黄德晖，吴卫平，胡学强.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2021，28（6）：423-436.

收稿日期：2022-05-18；修回日期：2022-06-28

作者单位：新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830054

通信作者：照日格图 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市沙依巴克区黄河路116号，3419353450@qq.com