西格列汀联合胰岛素治疗初诊2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效分析

王剑，孙惠萍，丁嘉寅

2 型糖尿病（T2DM）是最常见的慢性疾病之一，资料显示我国老年人糖尿病患病率高达22.86%[1]。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种累及多系统的代谢性疾病，超过半数T2DM 患者合并NAFLD[2]。西格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的降糖药[3]，其联合胰岛素治疗初诊T2DM 合并NAFLD的文献报道不多。本研究旨在分析西格列汀联合胰岛素对初诊T2DM 合并NAFLD患者糖脂代谢、肝功能、肿瘤坏死因子-（TNF-）及同型半胱氨酸（HCY）的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2021 年1 月浙江省荣军医院收治的初诊T2DM 合并NAFLD 患者140 例，纳入标准：（1）符合中华医学会糖尿病学分会对T2DM 的诊断标准[1]；（2）符合NAFLD 诊疗指南中NAFLD 诊断标准[4]；（3）年龄18～65 岁。排除标准：（1）1 型糖尿病等其他类型糖尿病者；（2）合并妊娠及哺乳期女性；（3）合并肝炎等其他肝脏疾病者；（4）合并糖尿病急性并发症者。本研究患者及其家属充分知情，并签署知情同意书。研究经浙江省荣军医院医学伦理委员会审核批准。

将140 例患者采用随机分组的办法分为观察组及对照组，各70 例。观察组男40 例，女30 例；年龄32～64 岁，平均（51.5±4.4）岁。对照组男38 例，女32例；年龄35～59 岁，平均（53.9±4.0）岁。两组性别及年龄差异均无统计学意义（均P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组参照指南[1]予常规饮食调整、运动控制及胰岛素治疗：采用门冬胰岛素（商品名诺和锐，丹麦诺和诺德公司，国药准字：J20150072，规格：3ml:300 U）以0.25 U·kg－1·d－1为初始剂量，按照5 ∶4 ∶3 比例分次于三餐前皮下注射，采用地特胰岛素注射液（商品名诺和平，丹麦诺和诺德公司，国药准字：J20140106，规格：3 m1：300 U）以0.25 U·kg－1·d－1为初始剂量每晚注射，定期检测餐后2 h 血糖（2hFG）及空腹血糖（FBG）水平并根据结果调整剂量，直至达到指南推荐血糖控制标准[1]。

观察组在对照组基础上加用西格列汀片（商品名捷诺维，国药准字：J20140093 规格：100 mg）治疗，用法为100 mg/次，1 次/d，晨起餐前服用。两组治疗时间均为16 周。

1.3 观察指标 治疗前后测量两组患者身高及体质量，计算体质量指数（BMI）；监测FBG、2hPG、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）；采用高压液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c），循环酶法检测外周血HCY水平，放射免疫法测定空腹胰岛素（FINS）水平；计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR＝FINS×FBG/22.5，采用稳态模型法评估患者胰岛 细胞功能（HOMA-），HOMA-=20×FINS/（FBG-3.5）[5]；采用酶联免疫吸附法检测患者血清TNF-水平（试剂盒购自武汉博士德生物技术公司）。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 22.0 软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能及血脂指标比较 治疗前，两组ALT、AST、TC 及TG 差异均无统计学意义（t≤1.14，均P ＞0.05）；治疗后，两组上述指标均显著下降，与治疗前差异均有统计学意义（t≥2.47，均P ＜0.05），且观察组均较对照组低（t≥2.20，均P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能及血脂指标比较（=70）

2.2 血糖及胰岛功能比较 治疗前，两组FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMAIR 及HOMA-差异均无统计学意义（t≤1.53，均P ＞0.05）；治疗后，两组FBG、2hPG、HbA1c、FINS 及HOMA-IR均显著下降（t≥3.65，均P ＜0.05），HOMA-显著升高（t=2.40，P＜0.05），且观察组改变较对照组更显著（t≥3.38，均P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血糖及胰岛功能比较（=70）

2.3 BMI、HCY及TNF-指标比较 治疗前，两组BMI、HCY 及TNF-差异均无统计学意义（t≤1.27，均P＞0.05）；治疗后，两组上述指标均显著下降（t≥4.26，均P ＜0.05），且观察组均低于对照组（t≥4.01，均P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后BMI、HCY 及TNF-指标比较（=70）

3 讨论

NAFLD是最常见的肝脏疾病之一，可引起肝硬化甚至肝癌，并显著增加T2DM患者心脑血管疾病的发生风险[6]。肝脏脂肪细胞在诱导HOMA-IR中扮演重要角色[7]，合并有NAFLD的T2DM患者血糖控制更难、心血管风险更大[8]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，参与糖脂代谢、血液动力学调节，人体内被DPP-4快速分解，半衰期1～1.5min，代谢快。研究发现，DPP-4 在NAFLD 及T2DM 患者中普遍升高，被认为在相应病理中发挥作用，是治疗T2DM 合并NAFLD 治疗靶点[9]。

本研究中，治疗后观察组血糖指标、HOMA-IR、TC、TG、ALT 及AST 水平较对照组明显下降，HOMA-IR 及BMI 显著降低，HOMA-显著升高，提示西格列汀可有效改善T2DM 合并NAFLD患者糖脂代谢，增加胰岛功能，降低IR水平，该结果与张叶丽等[10]研究结果一致。分析其原因，西格列汀是一种DPP-4 抑制剂，通过阻止GLP-1 裂解延长其半衰期，提高内源性GLP-1 水平，从而增加GLP-1对cAMP活化的蛋白激酶（AMPK）通路的激活，减少肝脏脂肪细胞的沉积，缓解脂肪肝病理改变，从而改善了肝功能并促进胰岛素分泌，增加胰岛素增敏感性，发挥对血糖、血脂及体质量的调节功能。Tremblay等[11]发现，西他列汀治疗可显著降低T2DM患者载脂蛋白B 等脂蛋白水平。

TNF-是一种促炎细胞因子，参与血管内皮细胞损伤及动脉粥样硬化过程；HCY是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的含硫氨基酸中间产物，高HCY 能诱导冠状动脉痉挛[12]，在心血管疾病的发生及发展中扮演重要角色。本研究中，治疗后观察组TNF-及HCY水平显著低于对照组（均P ＜0.05），提示西格列汀有助于降低T2DM 合并NAFLD 炎症状态及血管损伤，该结果与既往结果一致[13]。这表明DPP-4 抑制剂西格列汀通过降低炎症因子TNF-水平，改善氧化应激，降低HCY 改善高HCY对血管内皮损伤。