老年脑梗死后血管性认知功能障碍的危险因素及与血清同型半胱氨酸、淀粉样蛋白A、Tau蛋白的关系

吴 浩，符丽珍，赵 勇，苏汇泽，柯维春

(海南医学院第二附属医院，海南 海口 570105)

脑卒中占导致认知功能障碍病因的第二位，57%的血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment,VCI)患者具有卒中史[1]，而脑卒中患者中脑梗死占70%～80%[2]，因此，对老年脑梗死患者认知功能的筛查至关重要，若未能及时发现并诊断，最终发展为痴呆则在一定程度上增加医疗及患者自身负担。临床对老年脑梗死后VCI的发生率及症状体征有较为深入的了解，但其发病机制尚未明确[3]。探查老年脑梗死后VCI发生的危险因素，对临床预防及制定个体化治疗方案尤为重要。另外，现临床诊断VCI主要靠病史、症状体征、影像学等综合评估，对其血清学指标的探查较为薄弱[4]。血清同型半胱氨酸(Hcy)为机体蛋氨酸代谢的中间产物，具有损伤血管内皮细胞的作用，与心脑血管疾病的发生具有密切联系[5]。淀粉样蛋白A(SAA)为急性时相反应蛋白，当机体出现不同程度的炎症反应后可异常升高，而炎症与脑梗死发病病理过程密切相关[6]。Tau蛋白为神经系统特异性蛋白，正常生理状态下可促进微管组装，而神经元病变后该蛋白被过度修饰，丧失正常的生理功能[7]。本研究探讨老年脑梗死后VCI的危险因素及与血清Hcy、SAA、Tau蛋白的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年1月至2021年1月我院接受治疗的106例老年脑梗死患者，纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]中有关脑梗死诊断标准，并经CT、MRI及数字减影血管造影(DSA)等确诊；②首次发病；③临床各项检查资料完整；④发病后72 h内入院治疗；⑤年龄>60岁；⑥Hachinski缺血量表(HIS)≥7分。排除标准：①既往有认知功能障病史；②合并严重失语、视觉障碍、意识障碍等无法配合临床检查及评估；③合并癫痫、帕金森等其他引起认知功能障碍的疾病；④出血性脑血管疾病；⑤无法配合颈动脉超声等检查。本研究获得医院伦理委员会批准，且患者及家属均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集收集所有患者的临床资料，并进行3个月的出院随访。一般资料包括姓名、性别、年龄、吸烟史、文化程度、病史、偏手性、梗死部位、血管范围等。其中吸烟史可分为吸烟(曾有过吸烟行为，现在不吸烟或吸烟)与不吸烟(从未有过吸烟行为)，病史包括高血压(曾确诊或有明确治疗经历，或收缩压>160 mmHg和/或舒张压>90 mmHg)、冠心病(曾确诊或有明确治疗经历，或≥1支血管狭窄程度≥50%)、糖尿病(曾确诊或有明确治疗经历，或住院期间空腹血糖>7 mmol/L)，脑梗死后抑郁(PSD)发生采用抑郁量表(SDS)[9]评估，以评分≥50为抑郁标准，诊断符合国际疾病分类标准编码ICD-10。

1.2.2 指标检测入院后次日清晨常规静脉采血后保存待测，通过BS-230型号迈瑞全自动生化分析仪(武汉盛世达医疗设备有限公司)检测，采用双抗体夹心法检测Hcy水平，试剂盒来自上海信裕生物工程有限公司；采用胶体金法测定SAA水平，试剂盒来自上海奥普生物医药有限公司；采用陈皮探针法PCR鉴定试剂盒检测Tau蛋白水平，试剂盒来自上海研生实业有限公司；所有检测步骤及操作均按照试剂盒说明书进行。

1.3 评价标准VCI符合《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》[10]中相关标准，入院时接受老年认知功能减退知情者问卷(IQCODE)初步筛查，治疗3个月后采用简易智力状态表(MMSE)进行评分，以发病前无认知功能障碍，发病后早期存在不能用泌尿系统疾病解释的症状，并逐渐出现步态异常、人格或情绪改变等症状，3个月后仍然存在，MMSE评分<27分，存在血管性脑损伤的证据，影像学诊断符合。根据是否合并VCI分为VCI组(n=46)及非VCI组(n=60)。

1.4 观察指标对比两组性别、年龄、梗死部位、血管范围等临床资料；评估影响老年脑梗死后VCI的危险因素；比较两组血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平；分析血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平在老年脑梗死患者VCI评估中的应用价值。

1.5 统计学方法采用SPSS 18.0统计学软件分析数据。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用卡方检验；相关性分析采用Pearson分析法；影响因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较两组年龄、文化程度、高血压病史、糖尿病病史、梗死部位、血管范围、PSD发生比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；性别、吸烟史、冠心病病史、偏手性等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床资料比较 [n(%)]

2.2 老年脑梗死后VCI影响因素分析文化程度、高血压病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD发生均为影响老年脑梗死后VCI的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 老年脑梗死后VCI影响因素分析

2.3 两组血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平比较VCI组血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平比较

2.4 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平对老年脑梗死患者VCI评估价值单独检测及联合检测血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平可作为评估老年脑梗死患者VCI的效能指标(P<0.05)，见图1及表4。

图1 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平对老年脑梗死患者VCI评估的ROC曲线图

表4 血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平对老年脑梗死患者VCI评估价值

3 讨论

脑梗死是临床引发VCI的主要病因，不仅在一定程度上加重病情发展，增加临床治疗困难度，且还可影响其日常生活能力，降低生活质量，由于VCI早期可干预，因此早期识别并针对性防治是降低痴呆发病率及致残率的关键。以往流行病学研究显示，糖尿病、冠心病、吸烟等均是认知功能障碍的危险因素[10]。而究其病理机制，VCI发病主要因各种血管因素导致的慢性脑缺血及糖脂代谢紊乱有关，患者体内蛋白质合成异常及神经递质传递改变等均是其发病的病理基础。本研究结果显示，VCI组及非VCI组患者组间年龄、文化程度等比较差异明显，表明老年脑梗死后VCI的发生机制复杂，存在多因素影响，其发病率随患者年龄的增加，亦或是文化水平的降低而表现出上升趋势。加拿大健康和老年研究中心对10263例社区居民及住院患者展开流行病学调查，结果发现>65岁的老年群体VCI患病率最高，可达5%，且随着年龄的升高，其病情愈发严重，在65～84岁的老年群体中，非痴呆型血管性认知功能损害(VCIND)的发病率最高，而85岁以上的高龄群体发病率进一步上升，主要以混合型及血管性痴呆为主[12]。

本研究结果显示，文化程度、高血压病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD发生均为影响老年脑梗死后VCI的独立危险因素，提示临床需对具有以上危险因素的患者给予密切关注，并给予早期预防处理。分析原因，年龄不是老年脑梗死后VCI的独立危险因素，与雷军[13]的研究中年龄﹥75岁是老年脑梗死后认知障碍发生的危险因素结果不同，可能与年龄界限及认知障碍评判标准不同有关，本研究综合所有患者的年龄，取中位数的整数为年龄分界线，具有一定主观性。符晓艳等[14]研究中，低教育程度、PSD是高龄脑梗死患者认知功能障碍的独立危险因素的结果与本研究具有一定相似之处。出现这一结果的原因是因为，低教育水平的老年脑梗死患者自身心理成熟度低，社会及家庭支持不足时较易产生负性情绪，进而影响病情进展，而高度教育的患者，具有更高的认知功能保留，其神经元突触连接机制更为复杂，发病后具有一定抵抗认知功能减退的能力。长期高血压可导致脑皮质下层及脑室周围白质的发生不同程度的病变，进而引发认知损害。糖尿病是一类以慢性高血糖为特征的老年常见慢性疾病，可引发动脉粥样硬化，进而导致血管闭塞，加重认知障碍，且长期高水平的血糖亦可引发强烈的氧化应激反应，最终使得神经元受损。VIC发生后所损害的认知域中，执行功能障碍表现极为明显，而额叶及颞叶相关的环路发生病变后则尤易遭受损害，并引发情绪、抽象思维等的精神活动紊乱，并出现情感障碍、执行功能障碍等症状。小丘脑为边缘系统中继站，正常生理状态下可参与记忆形成，而病变后亦可造成认知损害。PSD的发生广泛存在于老年脑梗死患者中，并与之预后具有密切联系，还有研究发现，糖尿病的发生与PSD相关，互相影响并引起认知行为改变[15]。

另外，从血清生物学标志物角度而言，氧化应激、炎性反应等均参与老年脑梗死后VCI发病。本研究结果显示，VCI组血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI组，提示VCI病变后的患者以上血清指标水平均存在异常改变，单独检测及联合检测血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平AUC分别为0.740、0.842、0.774、0.951，均可作为评估老年脑梗死患者VCI的效能指标。分析原因，Hcy与动脉粥样硬化具有密切关联，于临床主要用于血栓性疾病的辅助诊断[16]，且还可引起血管内皮功能损伤，并减慢甲基化作用，对神经元起到直接性损害。SAA主要由肝脏表达，老年脑梗死后VCI患者神经功能损伤严重，局部炎症反应增强，其水平异常升高，可将白细胞及免疫细胞传送至脑损伤部位，加重感染。Tau蛋白主要参与神经元细胞内微管的形成，当患者发生VCI后，该物质被过度修饰后释放至脑脊液，渗漏到外周血。本研究不足之处在于因样本量及地区限制，难以完全揭示老年脑梗死后VCI患者危险因素，且未能明确血清指标与各危险因素的关系，有待后期加强后深入探讨。

综上所述，文化程度、高血压病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD发生均为影响老年脑梗死后VCI的独立危险因素，且老年脑梗死后VCI患者Hcy、SAA、Tau蛋白水平异常升高，早期检测有助于筛查诊断及病情评估。