2型糖尿病人群脑卒中风险相关因素的Meta分析

王凯 吕志国 徐鹏 崔雅斌 臧晓宇 张冬梅 王健

(长春中医药大学 1研究生院，吉林 长春 130117；2附属医院)

2型糖尿病(T2DM)是一种全球患病人数较多的疾病，目前约有3.7亿〔1,2〕。 脑卒中是一种独立疾病，也是T2DM的一种典型大血管并发症，脑卒中被认为是继缺血性心脏病之后的第二大死亡原因〔3,4〕。糖尿病是以绝对胰岛素或相对胰岛素缺乏引起的慢性高血糖表现的疾病，是脑卒中的主要风险因素。糖尿病患者患脑卒中的风险比无糖尿病患者增加了2～5倍〔5～9〕。因此有必要进一步了解与T2DM患者的脑卒中风险相关的因素。脑卒中的风险因素包括与生活方式相关的因素、诱发疾病、特定的遗传疾病及社会人口统计学因素〔10～12〕。 研究表明，由这些相关因素组成的风险预测模型对糖尿病人群的脑卒中具有相当大的预测和预警作用。在对12个亚洲队列的合作分析中，因为胆固醇浓度降低了0.6 mmol/L，出血性脑卒中的风险增加了27%〔13〕。结合T2DM患者的实际情况，我们研究的脑卒中相关因素主要包括一般信息、病史和临床生化指标。本研究拟分析T2DM患者脑卒中风险的相关因素。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 根据Cochrane手册，系统检索Pubmed、Web of science、Cochrane图书馆、Medline和中国知网数据库中T2DM患者的脑卒中风险的研究。并通过Meta分析方法得到相关因素的影响效果。使用以下检索式进行搜索：“2型糖尿病”And“脑卒中”And“风险因素”OR“相关因素”。此外，对原始研究引用的所有参考文献进行了人工搜索。纳入标准：(1)前瞻性队列研究；(2)有明确的诊断标准；(3)必须报告T2DM人群脑卒中相关因素，同时给出每个相关因素的OR值(95%CI)。排除标准：综述、病例报告、动物实验；

1.2数据提取 两名研究人员独立提取信息，包括：第一作者姓名、出版年份、国家、样本量、脑卒中病例数及报告的相关因素。使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估所有研究质量〔14〕。该量表有3个评价：病例组与对照组的选择、病例组与对照组的可比性、暴露评价方法，总分为10分。NOS评分为5分及以上的研究被认为是高质量的研究，并有资格纳入本文。

1.3统计分析 采用STATA16.0软件进行统计分析。HR和RR被认为是近似的OR〔15〕，故本研究采用脑卒中发生的合并效应量OR为效应指标。在Meta分析中，I2>50%被认为是异质性的。在没有显著异质性的情况下，使用了固定效应模型。否则，将使用随机效应模型〔16〕。对所包含的研究进行了敏感性分析和亚组分析，以发现造成异质性的原因，并使用Begg和Egger测试来评估潜在的发表偏差。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 本研究共检索到文献7 732篇，剔除重复文献、动物研究、病例报告及其他不符合本研究要求的文献后，共14篇文献〔17～30〕纳入本研究。

2.2文献基本特征 14项研究包含143 143例T2DM患者，其中脑卒中4 439例〔17～30〕。研究中报的相关因素包括高血压、冠心病、血脂异常、年龄、性别、体重指数(BMI)、空腹血糖、尿酸、低密度脂蛋白、肾小囊内压、药物、尿白蛋白肌酐比、糖化血红蛋白、吸烟。研究类型均为前瞻性研究。研究人群通常在40岁以上。NOS比例评分高于5分，可纳入本Meta分析。见表1。

表1 文献的一般特征

2.3主要风险因素结果

2.3.1高血压 高血压史显著增加了T2DM患者脑卒中风险(OR=2.69，95%CI：2.33～3.11)。采用随机效应模型验证I2=71.8%，P=0.001，灵敏度分析结果表明，屈丹等〔25〕研究结果对结果有显著影响，这可能低估了高血压史的影响。Begg测试(P=0.711)和Egger测试(P=0.264)未发现发表偏倚。见图1。

2.3.2冠心病 本研究发现T2DM患者冠心病史与脑卒中风险显著相关(OR=3.33，95%CI：1.68～6.59)。采用随机效应模型验证I2=90.6%，P<0.001。灵敏度分析结果表明，屈丹等〔5〕研究结果对研究结果有重大影响，这可能低估了冠心病史的影响。Begg测试(P=0)和Egger测试(P=0)没有发现发表偏倚。见图1。

2.3.3血脂异常 血脂异常对T2DM患者脑卒中风险的影响显著(OR=1.65，95%CI：0.72～3.81)。采用随机效应模型验证I2=95.7%，P<0.001。灵敏度分析结果表明，屈丹等〔25〕研究结果对研究结果有显著的影响，这可能会过度表现出血脂异常病史的影响。Begg测试(P=0)和Egger测试(P=0)没有发现发表偏倚。见图1。

2.3.4病程 糖尿病病程对T2DM患者脑卒中风险显著(OR=1.53，95%CI：1.12～2.08)。采用随机效应模型验证I2=88.3%，P<0.001。灵敏度分析结果表明，屈丹等〔25〕研究结果对糖尿病病程的结果有重大影响，这可能低估了糖尿病病程的影响。Begg测试 (P=0.734) 和Egger测试(P=0.036)存在矛盾。然而，根据实验设计，可以认为不存在发表偏倚。见图1。

2.3.5年龄 T2DM患者的年龄与脑卒中风险之间有显著关联(OR=1.43，95%CI：1.07～1.92)。采用随机效应模型验证I2=93.0%，P<0.001。灵敏度分析的结果表明，郎琪等〔19〕研究结果对结果有重大影响，这可能低估了年龄的影响。Begg测试(P=0)和Egger测试(P=0)没有发现发表偏倚，见图1。

2.3.6性别 T2DM患者性别与脑卒中风险显著相关(OR=1.50；95%CI：1.20～1.89)。采用随机效应模型验证I2=45.8%，P=0.136。为了保证结果的稳定性，本文还应用了固定效应模型来表达相关性(OR=1.58；95%CI：1.36～1.82)。灵敏度分析结果表明，屈丹等〔25〕研究结果对结果有显著影响，这可能会过度提高性别对结果的影响。Begg测试(P=0)和Egger测试(P=0)没有发现发表偏倚，见图1。

图1 T2DM患者脑卒中风险Meta分析森林图

2.4其他相关因素 吸烟增加了患脑卒中的风险(OR=1.51，95%CI：1.12～2.03)。BMI、尿酸和糖化血红蛋白OR(95%CI)为1.95(1.22～3.10)、1.89(1.54～2.34)和1.49(1.24～1.92)。空腹血糖、肾小囊内压、低密度脂蛋白、药物、尿白蛋白肌酐比与脑卒中发生没有显著相关性。

3 讨 论

T2DM患者患脑卒中的风险很高，因此了解该人群的病史对于患脑卒中的风险尤为重要。年龄的增加会增加患脑卒中风险。男性患脑卒中的风险比女性更高。BMI、尿酸、糖化血红蛋白、吸烟也会影响脑卒中。这些一般信息和临床生化指标结果的影响对控制疾病的发展和指导患者的预后具有重要意义。本研究发现，在灵敏度分析过程中经常有偏差，这会导致经常高估或低估本研究结果。因为没有发现发表偏倚，因此结果仍然可靠。在实验设计方面，这两项研究同时存在缺陷，所选的研究人群都来自当地医院或社区，且存在不可避免的病例选择偏倚，这可能是这类研究设计上的不足〔19,25〕。

最近的荟萃分析显示，总胆固醇(TC)水平与出血性脑卒中的风险之间有负相关关系，TC浓度增加1 mmol/L与出血性脑卒中风险降低15%相关，低密度脂蛋白胆固醇浓度也与出血性脑卒中的风险相关，但高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与出血性脑卒中风险之间无显著关联〔31〕。当然，没有证据证明他汀类药物治疗与脑出血的增加有关， 与本研究结果有相似之处〔32～34〕。相比之下，本研究中包含了更多的相关因素，每项研究都有足够的样本量，方法质量评价较高。由于本研究包括前瞻性研究，所以避免了回顾性研究中常见的选择偏差和回忆偏差。

2017年，全球20～79岁成年人的糖尿病患者4.25亿例。到2045年，预计将增长48%，达到6.29亿例〔35〕。由于糖尿病的早期阶段(糖尿病前期)与血管疾病(冠状动脉疾病、脑卒中)和一般死亡的风险增加有关，因此需要有效的策略来早期检测和预防糖尿病前期和T2DM〔36〕。目前糖尿病前期的诊断都是基于葡萄糖标准，常用的方法是空腹血糖试验和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)〔37〕。《糖尿病预防计划》的研究表明，与标准护理/安慰剂相比，强化生活方式干预和二甲双胍可以降低糖尿病发病率，其中生活方式可以降低27%，二甲双胍可以降低18%〔38〕。同时，生活方式的干预措施已经被证明可以显著改善与健康相关的生活质量，而二甲双胍对与健康相关的生活质量没有负面影响，即使这些好处可以忽略不计，仅因为生活方式干预和二甲双胍预防糖尿病的安全性和有效性使其值得应用于糖尿病的早期干预以减少脑卒中的风险〔39～41〕。根据最新数据建议患者避免或延迟糖尿病的发病，可能对心血管系统有益〔42,43〕。此外更严格的糖尿病随机对照试验数据表明，血糖的控制可以降低心脑血管系统的发病风险〔44〕。一般来说，高强度的生活方式干预和二甲双胍可以预防糖尿病，降低医疗系统的成本，使患者避免或减轻糖尿病微血管疾病，同时降低脑血管疾病的发生率〔45〕。本研究仍有一些潜在的局限性。本文纳入了中英文研究，但省略了非英文期刊上的相关文章，可能存在纳入的试验测量不足或未测量导致了结果的不确定。尽管存在这些局限性，但本研究仍具有一定的临床意义。

综上，糖尿病患者的相关因素导致了其患脑卒中的风险，因此应该对风险因素进行控制。同时为降低未来脑血管疾病等并发症的发生，应该将重点放在糖尿病前期阶段，提醒患者采取相应预防措施。