精神分裂症患者血浆炎性因子水平变化及与临床症状严重程度的相关性

黄俊洁 王惠玲

精神分裂症是一种病因不明的重性精神障碍，影响全球约1%人口[1]。目前精神分裂症的病因学研究主要涉及遗传、神经发育、神经生化及心理社会因素等方面[2]。近年来，炎症反应的作用在精神分裂症的致病机制中受到广泛关注[3,4]。为探究精神分裂症患者不同疾病阶段炎性因子水平变化及其与临床症状的严重程度的关联，本研究以首发和复发的精神分裂症患者为研究对象，通过分析促炎细胞因子[白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)]和抗炎细胞因子[白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)] 的改变及其与临床症状间的关系，探索炎性因子水平变化在精神分裂症发病机制中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2020-09—2021-09武汉大学人民医院住院的首发精神分裂症患者33例(首发组)和复发精神分裂症急性发作期患者35例(复发组)。入组标准：(1)符合第5版《美国精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Five Edition, DSM-Ⅴ)精神分裂症诊断标准；(2)年龄16-45岁；(3)智能发育粗测正常，文化程度初中以上；(4)阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Symptom Scale, PANSS)评分≥60分。排除标准：(1)具有严重躯体疾病或精神活性物质接触史；(2)有电休克治疗史或近期患上呼吸道感染等可能影响外周血免疫系统检测结果的相关躯体疾病；(3)妊娠期、哺乳期及月经期女性；(4)有吸烟史或饮酒史。

筛选32例健康成年人(对照组)参与本研究。正常对照组按照性别、年龄、受教育程度匹配，入组标准：(1)年龄16-45岁；(2)文化程度初中以上；(3)无精神疾病及精神疾病家族史。排除标准同精分组。本研究经武汉大学人民医院医学伦理委员会审查批准(批准号WDRY2020-K216)，所有受试者均签署知情同意书。

1.1 观察指标和研究方法

1.2.1 PANSS评分：由2名精神科主治医师使用PANSS量表评估患者精神病性症状严重程度，包括阳性症状量表，阴性症状量表和一般精神病理症状量表3个评分之和，得分越高，提示精神症状越严重。

1.2.2 血浆炎性因子水平检测：在患者入院次日晨6:00—6:30空腹采静脉血5ml,置于EDTA抗凝管中，静置4h后离心(3 000rpm/min,15min),分离血浆0.2ml至1.8ml冻存管，-80℃冰箱冻存备用。与之匹配正常对照组于当日晨8:00抽取等量静脉血，离心及储存条件同前，待样本集齐后批量检测。检测前样本于室温下解冻后采用流式免疫荧光技术测定血浆中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平。检测试剂盒由赛基生物公司提供，实验步骤严格遵循说明书，测定时使用同一批号试剂盒。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 对照组、首发组、复发组人口学资料比较

三组间受教育程度差异有统计学意义(P<0.01)。三组间年龄和性别差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 人口统计学资料

2.2 对照组、首发组、复发组血浆炎性因子水平比较

通过协方差分析控制性别、年龄、受教育程度等混杂因素后，与对照组相比，首发组和复发组血浆中IL-2、IL-4、IL-6水平显著上升(P<0.01)，复发组IL-6水平较首发组升高更明显(P<0.01)，各组IL-10、TNF-α、IFN-γ水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组血浆中炎性因子水平比较

2.3 首发组和复发组临床特征比较

复发组阳性症状量表和一般精神病理症状量表评分低于首发组、阴性症状量表高于首发组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，两组间PANSS总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 首发组和复发组临床资料

2.4 血浆炎性因子与临床症状相关性分析

偏相关性分析显示控制年龄、性别、受教育程度等协变量之后，首发组和复发组血浆中IL-2与PANSS总分、阳性症状量表、一般精神病理症状量表评分呈正相关(r=0.25,P<0.05;r=0.25,P<0.05;r=0.35,P<0.01), IL-10与阴性症状量表评分呈正相关(r=0.29,P<0.05)。见表4。

表4 炎性因子与精神分裂症临床症状相关性(r/P)

3 讨 论

既往研究表明精神分裂症的发病机制可能与免疫功能异常有关。本研究发现首发和复发的精神分裂症患者血浆中IL-2、IL-4及IL-6水平较对照组升高，与罗雅艳等[5]、Goldsmith等[6]的研究结果一致；提示不同疾病阶段的精神分裂症患者体内促炎和抗炎反应失衡，可能存在免疫功能异常。病理状态下IL-2可穿过血脑屏障，直接调节中脑边缘和纹状体通路多巴胺能神经元的活性，从而产生与这些系统相关的刻板运动和学习功能障碍等精神分裂症样行为，因此IL-2的增加可能与精神分裂症病理学相关[7, 8]。IL-6可作用于多种细胞，参加炎症反应，具有免疫增强作用[9]。小胶质细胞作为大脑中重要的免疫细胞，可在外周炎症反应中被具有神经毒性的炎性因子(IL-6)激活，分泌趋化因子和促炎细胞因子，进一步介导巨噬细胞等外周免疫细胞募集到中枢神经系统并引发神经炎症[10]。激活的巨噬细胞进入中枢神经系统(CNS)可持续释放IL-6等促炎性因子损害少突胶质细胞和神经元。此外，大脑中IL-6水平升高可引起小清蛋白中间神经元(Parvalbumin，PV)氧化应激反应增强从而诱发精神分裂症[11]。本研究发现复发组血浆中IL-6水平高于首发组。有研究显示，精神分裂症患者血浆中IL-6的异常改变在药物治疗后可恢复至正常水平，与高水平IL-6组有精神病史和发生精神疾病的风险更高[12]；提示IL-6水平升高可能与精神分裂症发作风险增加有关。IL-4可抑制IL-6和TNF-α的分泌，发挥抗炎作用[13]。Aparicio J 等[14]证实IL-4可将小胶质细胞和巨噬细胞代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化，降低小胶质细胞和巨噬细胞的细胞毒性反应。因此外周循环中IL-2和IL-6水平上升可能与神经炎症激活相关,IL-4水平升高可能有对神经炎症有抑制作用[15, 16]。本研究还证实IL-2与阳性症状量表评分呈正相关。多巴胺功能亢进为精神分裂症患者出现阳性症状的机制之一，An等[17]发现IL-2参与中枢神经系统多巴胺功能代谢。在动物研究中也证实IL-2可增加发育过程中多巴胺能神经元存活率和突触发生，引起神经元之间多巴胺传递增加，造成多巴胺功能亢进[18]。尽管本研究并未发现首发组和复发组血浆中IL-10水平与正常对照组存在差异，但我们仍发现IL-10水平与阴性症状之间存在正相关。这种关联可能来自于免疫反应失衡导致脑容量减少、神经损伤及突触过度修剪的不良影响[19-21]。未来研究需进一步扩大样本量，按照患者的临床特点分类进行队列研究，纵向观察不同疾病状态时精神分裂症患者外周血炎性因子变化情况，探究炎性因子与疾病转归之间的关系，阐明炎症反应在精神分裂症中的具体作用。综上所述，本研究发现首发和复发精神分裂症急性发作期患者均存在促炎性细胞因子和抗炎细胞因子水平失衡，存在明显的免疫功能异常，且表明精神分裂症患者的免疫功能异常与临床症状严重程度相关，其具体作用机制有待后续进一步研究。

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