IgG4相关性膜性肾病一例报告

隆沐阳 刘云 刘岩

【摘要】 IgG4相关性肾病（IgG4-RKD）是近年才被认识的一种免疫相关性疾病，该病常累及肾小管，也可累及肾小球，对肾上腺皮质激素（激素）治疗敏感，确切的发病原因尚不十分清楚。该文报告1例以皮肤瘙痒、突眼9年余及排泡沫尿3个月为主诉的中年女性患者，其有甲状腺结节，血清IgG4升高（达到19 700 mg/L），肾脏活组织检查呈现典型病理征（免疫组织化学染色可见间质较多浆细胞浸润，IgG4+浆细胞>10个/高倍视野），诊断考虑IgG4-RKD（膜性肾病为主）。予激素治疗后患者临床症状明显缓解。该例的诊治过程提示，在临床诊治过程中遇到反复过敏、腎功能异常及相关器官组织纤维化的患者时应注意排除IgG4-RKD，重视相关鉴别诊断，对于过敏性体质的患者有必要常规进行过敏原的筛查，尽早完善IgE、IgG4、影像学和组织病理学等检查，关注及评估患者是否合并多系统损伤，以早期干预及治疗。

【关键词】 IgG4相关性疾病;膜性肾病;过敏;诊断;治疗

【Abstract】 IgG4-related kidney disease （IgG4-RKD） is a newly recognized immune-related disease， which is involved with renal tubules and glomerulus. IgG4-RKD is sensitive to glucocorticoid （hormone） therapy. The exact pathogenesis of IgG4-RKD is still unclear. This article reported a middle-aged female patient who presented with skin pruritus and exophthalmos for over nine years and foamy urine for three months as chief complaints. This patient was diagnosed with thyroid nodules. The serum level of IgG4 was elevated up to 19 700 mg/L. Renal biopsy revealed typical pathological features （immunohistochemical staining detected dense plasmacytic infiltration in the renal stroma with infiltrating IgG4+ plasma cells > 10/high-power field）. The diagnosis of IgG4-RKD （mainly the membranous nephropathy） was considered. After hormone treatment， clinical symptoms were significantly relieved. This case suggests that during clinical diagnosis and treatment， the possibility of IgG4-RKD should be excluded for patients presenting with repeated allergy， abnormal renal function and fibrosis of related organs. Extensive attention should be paid to differential diagnosis. It is necessary to deliver routine screening of allergens for patients with allergy. Detection of IgE， IgG4， imaging and histopathological examination should be comprehensively conducted. The risk of multiple system injuries should be evaluated to deliver prompt intervention and treatment.

【Key words】 IgG4-related disease; Membranous nephropathy; Allergy; Diagnosis; Treatment

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种病因不明的、以血清IgG4水平升高和组织中IgG4阳性浆细胞浸润为表现的全身系统性自身免疫性疾病[1]。该病无明确的全球发病率研究，据日本学者报道的发病率为（2.8～10.8）/1 000 000，发病率低[2]。IgG4-RD以中老年男性多见，常见受累器官包括胰腺、肾脏、胆管、肺脏和甲状腺等，当累及肾脏时又被称为IgG4相关性肾病（IgG4-RKD）[3]。IgG4-RKD常累及肾小管，也可累及肾小球，被称为IgG4相关性膜性肾病（IgG4-related MN），目前临床上主要通过病理活组织检查（活检）确诊[4]。本文对1例非特异性临床表现起病且合并多种食物过敏IgG4-related MN患者的诊疗经过进行总结，以加深临床同道对该病的认识并提高诊疗水平。

病 例 资 料

一、主诉与病史

患者女，52岁。因皮肤瘙痒、突眼9年余及排泡沫尿3个月于2020年5月28日入院。9年前患者出现皮肤瘙痒，全身多处可见散在皮疹，多次在外院就诊，考虑过敏性皮炎，予抗过敏药物治疗后瘙痒症状反复，同时伴有突眼表现，未服用药物治疗。2020年2月28日患者因低热自行服用伐昔洛韦、布洛芬、一清胶囊后反复出现泡沫尿，伴颜面浮肿，遂于5月20日至我院就诊，尿常规提示尿蛋白（+++）、白蛋白26.8 g/L，血清肌酐 122.1 μmol/L，甲状腺激素及相关抗体未见异常，诊断不排除肾病综合征，门诊予甲泼尼龙12 mg/d治疗，患者颜面浮肿渐消退，但仍排泡沫尿，为进一步治疗收入院。患者既往有高血压病、继发性青光眼、支气管哮喘、甲状腺结节等病史，自诉过敏体质，对青霉素及虾蟹、蟹籽、金鲳鱼、香芋、八角、肉桂及橙子等多种食物过敏，表现为进食上述食物后出现颜面部浮肿及全身散发皮疹。

二、体格检查

体温36.5℃，脉搏86次/分，呼吸16次/分，血压170/ 117 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，无贫血貌，双侧眼球突出，对光反射灵敏，口腔内无溃疡，咽无充血，双侧扁桃体未见肿大。全身皮肤未见黄染、发绀，右侧腰腹部可见散在皮肤色素沉着。心、肺、腹查体未见明显异常。双下肢无水肿，病理反射未引出。

三、实验室及辅助检查

入院血常规示血红蛋白125 g /L，红细胞4.17×1012/ L，白细胞15.65×109/ L，嗜酸性粒細胞计数1.36×109/ L，嗜酸粒细胞比率8.7%，淋巴细胞4.78×109/ L，中性粒细胞计数 8.22×109/ L，血小板481×109/ L。入院次日免疫学检查：乙型肝炎及肝炎系列标志物、抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体及抗双链DNA、抗可溶性抗原（ ENA） 抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、红斑狼疮细胞检查及粪常规未见异常。入院第3日血清轻链κ 11.87 g/L、轻链λ 5. 64 g/L。血清免疫固定电泳未发现异常单克隆条带，血清蛋白电泳图谱中未发现M蛋白。入院第7日食物特异性IgG 7项A组+ B组+ C组：燕麦 57.39 kU/L（1级） ，菠萝 81.9 kU/L（1级）。结果显示患者对燕麦和菠萝过敏。尿本周蛋白未见异常。入院第15日免疫学检查：血Ig4 19 700 mg/L。

四、诊治过程

入院诊断：①蛋白尿查因，肾病综合征？过敏性相关肾炎？②高血压病1级（中危组）;③继发性青光眼;④支气管哮喘。入院后先予厄贝沙坦控制血压及减少蛋白尿治疗。因患者查血球蛋白升高，球蛋白/白蛋白比例倒置，不排除骨髓瘤性肾病可能。于6月3日完善骨髓细胞学涂片，结果示粒细胞、红细胞、巨核细胞系三系细胞增生，红细胞比例略低。患者在经厄贝沙坦治疗后仍排泡沫尿，因蛋白尿病因不明，于6月8日行肾穿刺活检，结果示肾小球基底膜增厚，可见较多钉突样结构。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，多灶状及片状萎缩（萎缩面积约60%）。肾间质多灶状及片状炎症细胞浸润伴纤维化，部分区域可见席纹状结构，另肾间质可见较多嗜酸性粒细胞浸润，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光示IgG（+++）、补体3（C3）（+++，沿毛细血管襻细颗粒状沉积）、IgG4（+++）、磷脂酶A2受体（PLA2R，−）、抗1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体（−）。免疫组织化学染色检查（免疫组化）见IgG4+浆细胞>10个/高倍视野。电镜示基底膜弥漫性不规则性增厚，厚度超过1600 nm，足突弥漫性融合，基底膜内可见较多电子致密物沉积，肾间质较多炎症细胞浸润伴胶原纤维组织增生。病理诊断：符合Ⅲ期MN伴重度（60%） 慢性肾小管-间质损伤。结合患者症状、血IgG4升高及肾脏活检结果，诊断考虑IgG4-RKD（MN为主），于6月17日开始予患者肾上腺皮质激素（激素）甲泼尼龙16 mg/d治疗，治疗后动态监测患者血清IgG4、血清肌酐、白蛋白等相关指标，其泡沫尿减少，颜面部浮肿消退，血清肌酐、IgG4、IgE、嗜酸性粒细胞等逐渐下降，在此期间调整甲泼尼龙用量至

12 mg/d维持治疗。患者于2021年5月17日返院复诊，考虑患者临床症状明显缓解，予再次完善肾穿刺活检以评估病情。肾穿刺活检示肾小球基底膜增厚，可见较多钉突样结构及链环状结构。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，多灶状及片状萎缩（萎缩面积约60%）。肾间质多灶状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光示IgG（++）、C3（+，沿毛细血管襻细颗粒状沉积），IgG4（+++）、PLA2R（−）、THSD7A（−）。免疫组化示肾小球毛细血管襻及肾间质个别细胞IgG4（+）。电镜可见肾间质炎症细胞浸润伴胶原纤维组织增生。病理诊断：符合Ⅲ期MN伴少数肾小球硬化（15/93）及节段性硬化（4/93），重度（60%）慢性肾小管-间质损伤。该例患者在治疗前后的相关指标及检查结果变化见表1、图1～3。

讨 论

目前IgG4-RD 的发病机制尚不清楚，可能机制为慢性感染下持续的抗原刺激使机体产生IL-4、 IL-10等细胞因子，进一步促进体内M2巨噬细胞、 CD4+T淋巴细胞诱导B淋巴细胞的多克隆，从而导致 IgG4类型转换、体细胞突变、浆细胞扩增以及局部纤维化反应[5-6]。IgG4-RKD作为IgG4-RD的常见类型之一，最常累及肾小管间质，也可累及肾小球，主要表现为IgG4沉积为主的MN[7]。据文献统计约有10%的IgG4-RKD报道以IgG4-related MN为病理表现，可以与IgG4相关性小管肾间质肾炎（IgG4-related TIN）同时或单独出现[4]。有研究显示，原发性MN以IgG4亚型占优势，提示IgG4与MN发生有密切联系[8]。与特发性MN不同，IgG4-related MN病理结果多提示PLA2R抗体阴性[9]。目前国内对于IgG4-RKD认识不深，加之该病患者出现肾功能异常、泡沫尿或累及其他器官组织形成肿块等临床表征不具特异性，因此极易被误诊为肿瘤或者其他自身免疫性疾病。

本例患者骨髓细胞涂片及血清蛋白电泳结果均未发现明显异常，肾脏组织免疫荧光未见轻链沉积，可排除浆细胞异常增生性疾病;患者无肾外紫癜症状，肾脏病理未见系膜细胞增生及IgA沉积，可排除紫癜性肾炎和IgA肾病;患者抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体及抗双链DNA、抗ENA抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、红斑狼疮细胞等检查阴性，且无出现关节及皮肤症状，可排除狼疮肾炎及其他自身免疫疾病引起的肾脏损害，本例患者有甲状腺结节，血清IgG4升高（达到19 700 mg/L），肾脏活检呈现典型病理征（免疫组化可见间质较多浆细胞浸润，IgG4+浆细胞>10个/高倍视野），结合日本肾脏学会提出的诊断标准，可以明确诊断为IgG4-RKD，因肾活检示肾小球基底膜增厚，免疫荧光示肾小球IgG4阳性，血清PLA2R抗体阴性，提示合并IgG4-related MN[1， 10]。

本例患者以突眼起病，有甲状腺结节，极易被误诊为甲状腺相关疾病。通过激素治疗后，患者眼球突出症状明显缓解，MRI示眼眶软组织增生减少，由于无明确病理结果，推测此症状可能是IgG4-RD累及眼眶引起。经过激素治疗后复查肾活检结果示肾间质水肿较前消退，免疫组化仅见个别IgG4+浆细胞，考虑患者临床症状改善。眼眶MRI示软组织增生减少，同时血清IgG4水平下降，尿蛋白转阴，符合 IgG4-RD管理和治疗国际共识指南提出的改善标准[11]。近1年以来，患者的肾脏损害明显，病情进展迅速，虽经激素治疗后患者病情改善，但不足的是笔者仅意识到疾病发展处于肾脏损害阶段，仅局限于反复的肾脏活检，未完善其余相关器官组织活检，未能关注及评估是否合并多系统损伤。

值得注意的是，本例患者的过敏可能与IgG4-RKD可能存在某种联系。首先此患者既往反复出现皮肤瘙痒及对多种食物过敏，可能存在长期食物不耐受。入院后完善多种过敏原检测，结果提示患者对菠萝和燕麦过敏。研究显示过敏反应与嗜酸性粒细胞增多、IgE升高密切相关。据文献报道，33%～48% 的IgG4-RKD患者嗜酸性粒细胞增多，有70%的IgG4-RKD患者血清IgE水平上升[10， 12]。

国内王姝月等[13]的研究显示，在28例IgG4-RD患者中，82.1%的患者嗜酸性粒细胞增多，同时存在过敏史或过敏症状，并且嗜酸性粒细胞变化与血清IgG4呈正相关，所以长期的过敏反应与IgG4-RKD可能存在密切联系，但是两者孰为因果尚不清楚。有研究表明，过敏反应是抗原激活2型辅助性T淋巴细胞（Th2）使IL-5连续释放引起嗜酸性粒细胞增多的过程[14]。Th2同时可以促进IgE和IgG4的表达、分泌以及通过激活调节性T淋巴细胞和转化生长因子-β参与IgG4-RD特有的纤维化过程[15-18]。有学者提出Th2介导免疫反应的最初免疫刺激是自身免疫[16]。IgG4-RD本身属于自身免疫性疾病，可累及全身包括肾脏等多个器官，由此可见Th2可能通过介导自身免疫诱发IgG4-RKD。另外，有研究显示细胞内膜联蛋白A11作为IgG4-RD中的一种可识别IgG4的自身抗原，其和 IgG4的表达密切相关[19]。也有学者提出相关假设：职业性抗原或食物和动物抗原可能会引起靶器官的组织损伤，并连续释放细胞内抗原如膜联蛋白A11，从而诱发易感个体的自身免疫应答发生[14]。因此笔者推测，长期食用致敏食物原的患者可能因体内相关抗原持续性存在而引发一系列损伤，诱发IgG4-RD的发生。本例患者的诊治过程及转归也强烈提示，IgG4-RD很可能是机体长期受过敏原的刺激转变为免疫系统的变态反应，从长期免疫适应或者免疫耐受最终演变为慢性变态反应，出现IgG4过多分泌，造成多系统损伤。

总之，在临床诊治过程中遇到反复过敏、肾功能异常及相关器官组织纤维化时应注意排除IgG4-RD，重视相关鉴别诊断，对于过敏性体质的患者有必要常规进行过敏原的筛查，尽早完善IgE、IgG4、影像学和组织病理学等检查，关注及评估患者是否合并多系统损伤，以早期干预及治疗。同时，激素作为IgG4-RD的一线治疗用药，应尽早使用以延缓病情进展，并叮嘱患者在生活中避免接触高危过敏原，有利于预防IgG4-RD的发生。

参 考 文 献

[1] 张文， 董凌莉， 朱剑， 等. IgG4相关性疾病诊治中国专家共识. 中华内科杂志， 2021， 60（3）： 192-206.

[2] Umehara H， Okazaki K， Masaki Y， et al. A novel clinical entity， IgG4-related disease （IgG4RD）： general concept and details. Mod Rheumatol， 2012， 22（1）： 1-14.

[3] 丁航， 刘源， 张连峰， 等. 血清IgG4对IgG4相关性疾病诊断价值的Meta分析. 临床荟萃， 2021， 36（7）： 587-594.

[4] 孟元， 赵文景， 刘宝利， 等. IgG4相关性肾病合并膜性肾病一例. 中华肾病研究电子杂志， 2016， 5（4）： 189-191.

[5] Capecchi R， Giannese D， Moriconi D， et al. Renal involvement in IgG4-related disease： from sunlight to twilight. Front Med， 2021， 8： 635706.

[6] Perugino C A， Stone J H. IgG4-related disease： an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol， 2020， 16（12）： 702-714.

[7] 李艷华， 冯敏， 罗福漳. IgG4相关肾小管间质性肾炎合并IgA肾病一例并文献复习. 新医学， 2018， 49（3）： 200-204.

[8] 项美娟， 马雁鸿， 俞斌峰， 等. 肾小球IgG4沉积与原发性膜性肾病临床及病理的关系. 中华肾脏病杂志， 2020， 36（2）： 94-100.

[9] Alexander M P， Larsen C P， Gibson I W， et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int， 2013， 83（3）： 455-462.

[10] Kawano M， Saeki T， Nakashima H， et al. Proposal for diagnostic criteria for IgG4-related kidney disease. Clin Exp Nephrol， 2011， 15（5）： 615-626.

[11] Khosroshahi A， Wallace Z S， Crowe J L， et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol， 2015， 67（7）： 1688-1699.

[12] Saeki T， Nishi S， Imai N， et al. Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney Int， 2010， 78（10）： 1016-1023.

[13] 王姝月， 王晨丹， 杜晶晶， 等. 伴有肾损害的免疫球蛋白G4相关疾病患者28例相关实验室指标特点及临床诊断价值探讨. 中华风湿病学杂志， 2021， 25（4）： 231-235.

[14] Gauckler P， Shin J I， Mayer G， et al. Eosinophilia and kidney disease： more than just an incidental finding？ J Clin Med， 2018， 7（12）： 529.

[15] Della Torre E， Mattoo H， Mahajan V S， et al. Prevalence of atopy， eosinophilia， and IgE elevation in IgG4-related disease. Allergy， 2014， 69（2）： 269-272.

[16] Stone J H， Zen Y， Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med， 2012， 366（6）： 539-551.

[17] 陆怡， 周芳芳， 罗群. ANCA相关性肾小球肾炎合并IgG4相关性肾小管间质性肾炎一例. 新医学， 2021， 52（6）： 462-467.

[18] 朱星昀， 刘燕鹰， 孙学娟， 等. 免疫球蛋白G4相关疾病患者发病形式及就诊行为特征分析. 北京大学学报（医学版）， 2018， 50（6）： 1039-1043.

[19] Akiyama M， Takeuchi T. IgG4-related disease： beyond glucocorticoids. Drugs Aging， 2018， 35（4）： 275-287.

（收稿日期：2021-09-14）

（本文編辑：林燕薇）