补肾法治疗间质性肺疾病临床有效性与安全性Meta 分析

张 宁，闫世艳，郭亚丽，潘 霏，王玉光

（1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；3. 首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病总称，现又被称为弥漫性实质性肺病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）［1］。ILD 以咳嗽、呼吸困难、疲劳等为主要临床表现，包括200 多种不同的疾病，其病因包括免疫性、药物性以及理化因素等，目前发病机制尚不明确，具有起病隐匿、缠绵难愈、反复发作的特 点［2，3］。从 中 医 学 上 来 讲，ILD 属 于“喘 证”、“肺痹”、“肺痿”等范畴，病位在肺，但与其他脏腑如脾、肾等亦密切相关，在其发生发展的诸多阶段可见肾虚证候［4］。《医碥》中提到：“气根于肾，亦归于肾，故曰肾纳气，其息深深”，《类证治裁》曰：“肺为气之主，肾为气之根。肺主出气，肾主纳气”，均说明了肾在呼吸中的重要作用。若肾气亏虚，肾失摄纳，则不能维持呼吸的深度，出现呼多吸少、呼吸浅表等症状，故在治疗ILD 过程中应注重补肾法的应用。本文拟通过Meta 分析的方法，对已发表的补肾法治疗ILD 的临床随机对照试验进行客观、科学的评价，为补肾法治疗本病提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检 索 Wanfang Data、CNKI、CBM、VIP、PubMed、Embase、Web of Scienc、Cochrane 图书馆中补肾法治疗间质性肺疾病的随机对照试验（RCTs），时间截止至2020 年12 月15 日。中文检索词包括“间质性肺疾病”“肺间质病”“肺间质性疾病”“弥漫性肺疾病”“肺间质疾病”“肺间质病变”“间质性肺病”“肺间质性病变”“肺纤维化”“法”“丹”“丸”“散”“汤”“方”“煎”“饮”“液”“颗 粒”“自拟”“辨 证”“随 机 对 照”“随 机”“RCT”“肾”。英 文 检索 词 包 括“lung diseases，interstitial”“interstitial lung disease”“lung disease，interstitial”“interstitial lung diseases”“diffuse parenchymal lung diseases”“pneumonia，interstitial”“interstitial pneumonia”“interstitial pneumonias”“pneumonias， interstitial”“pneumonitis， interstitial”“interstitial pneumonitides”“interstitial pneumonitis”“pneumonitides，interstitial”“pulmonary fibrosis”“lung fibrosis interstitial fibrosis”“ILD”“IIPs”“IPF”“Tonifying kidney”“randomized controlled trial”“randomized”。为避免文献的重复、遗漏，各库进行交叉检索，同时也对相关文献的参考文献进行手工检索，对百度及谷歌学术进行搜索，对文献进行补充。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究对象：第一诊断明确为ILD的患者；（2）干预措施：治疗组采用补肾法中药治疗，或联合西医常规治疗；（3）对照措施：单用西医常规治疗；（4）结局指标：主要结局指标为临床总有效率即治疗总有效人数/受治疗人数×100%；次要结局指标包括：咳嗽、喘息症状积分，6 min 步行试验，DLCO%及不良反应；（5）研究类型：随机对照试验。要求在所纳入的研究中至少包含结局指标中的1 项及以上。

排除标准：（1）重复发表文献；（2）文献中临床结果前后不一致；（3）与研究内容不相符合；（4）综述、述评、系统评价、理论研究、个案报道、动物实验研究。

1.3 文献筛选与资料提取

文献筛选及资料提取工作由2 位研究者独立进行，然后交叉核对，存在分歧之处两人协商解决或由第三方协助解决。提取资料的内容需涵盖所纳入RCTs 研究的基本信息，包括：研究者姓名、发表时间、干预措施、对照措施、样本量、结局指标、疗程、随机方案、盲法、分配隐藏的实施、结果数据的完整性等。如果结果数据不明或不完整时，需联系原文献作者以获取相关信息。

1.4 质量评价

严格按照Cochrane 协作网的risk of bias 偏倚风险评估工具进行质量评价。共包含7 个条目：随机序列生成、分配隐藏的实施、受试者及研究人员的盲法、结局评价者盲法、不完整结局数据、选择性结局报告及其他偏倚，并针对每个条目的偏倚情况做出低风险、高风险或不确定风险的判断来评价纳入研究的方法学质量。

1.5 统计学处理

数据分析通过应用Rev Man 5.3 统计软件进行。计数资料应用相对危险度（RR）为效益指标，计量资料用均数差（MD），两者的效应量均以95%的置信区间表示（confidence interval，CI），P＜0.05 表示两组差异有统计学意义。对所纳入的文献进行异质性检验，若异质性检验结果为P＞0.10 时，多个研究的异质性无统计学意义；若P≤0.10，多个研究的异质性有统计学意义。若I2≤25%时，异质性较小，则忽视异质性，采用固定效应模型；若25%＜I2≤75% ，异质性较大，需采用随机效应模型进行Meta 分析；若I2＞75% ，则认为其具有高异质性，不进行效应量合并，需进行描述性分析［5］。在分析造成各研究间异质性较大的来源后，可以依据其不同原因分别作出相应处理，如进行敏感性或亚组分析。若纳入文献数量≥10 篇，可绘制倒漏斗图分析并判断所纳入研究发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索结果

数据库初筛共580 篇文献，均为中文文献。经过剔除重复文献、阅读文献题名、摘要、全文后，剩余15 篇符合纳排标准。见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献基本特征

本 研 究 纳 入 共15 篇 文 献［6-20］，其 基 本 特 征见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literatures

续表

2.3 质量评价结果

所 纳 入 的15 项RCTs 中，6 项 研 究[9,12,14,18-20]随机序列生成方法为应用随机数字表法，1 项研究[7]随机序列生成方法为应用SAS 软件，均评价为低偏倚风险；剩余8 项研究[6,8,10-11,13,15-17]均只提及“随机”两字，没有描述具体随机序列生成方法，偏倚风险不清楚。在15 项研究中，分配隐藏的实施情况均未报告，受试者、研究人员与结局评价者盲法亦均未报告，所以偏倚风险尚不清楚；不完整结局评价中，所有入组数据和研究结果数据一致，为低风险偏倚；在选择性结局报告的评价中，通过比较报告方法学中提及的结局与报告结果的结局，均评价为低偏倚风险；15 项研究的其它偏倚均为不清楚。纳入研究因随机序列生成方法、分配隐藏的实施情况以及受试者、研究人员、结局评价者盲法等评价条目报告不完善，故所纳入文献整体质量偏低。见图2～3。

图2 偏倚风险图［6-20］Fig 2 Risk of bias graph［6-20］

图3 偏倚风险总结图［6-20］Fig 3 Risk of bias summary［6-20］

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率分析 14 项研究[6,8-20]中（996 例患者）报告了总有效率，经Rev Man 5.3 分析，异质性检验显示P=0.61，I2=0%，选用固定效应模型。Meta 分析发现，补肾法或联合西医常规治疗较仅单纯应用西医常规治疗能明显提高临床总有效率，差异有统计学意义（P＜0.000 01），合并效应值RR＝1.33（95%CI1.24，1.43）。见图4。

图4 2 组总有效率对比森林图［6，8-20］Fig 4 Comparison of total effective rate between the two groups［6，8-20］

2.4.2 症状评分分析 共4 项研究[7,11,16,20]261 例患者报告了咳嗽症状评分，对其进行Meta 分析，P=0.38，I2=3%，故采用固定效应模式；结果显示，应用补肾法或联合西医常规治疗较单纯应用西医常规治疗能明显改善患者咳嗽症状[MD=-0.62（95%CI-0.78，-0.46）]，差异具有统计学意义（P＜0.000 01)。见图5。

图5 两组咳嗽症状积分对比森林图［7，11，16，20］Fig 5 Comparison of cough symptom scores between the two groups［7，11，16，20］

共3 项研究[11,16,20]211 例患者报告了喘息症状评分，对其进行M e t a 分析，P=0.2 3，I2=3 3%，采用随机效应模式，结果显示，应用补肾法或联合西医常规治疗较单纯应用西医常规治疗能明显改善患者喘息症状[M D= -0.7 9（9 5%C I-1.0 8，- 0.4 9）]，差 异 具 有 统 计 学 意 义（P＜0.0 0 0 0 1）。见图6。

图6 两组喘息症状积分对比森林图［11，16，20］Fig 6 Comparison of wheezing symptom scores between the two groups［11，16，20］

2.4.3 6 min 步行试验、DLCO% 共3 项研究[7,17,20]报告了6 分钟步行试验，分析显示P=0.16，I2=45%，采用随机效应模式，Meta 分析结果为MD=22.74（95%CI-19.99，65.48）。

共4 项研究[7,9,10,20]报告了DLCO%，分析显示P=0.72，I2=0%，采用固定效应模式，Meta 分析结果为MD=3.85（95%CI-0.37，8.08）。

6 min 步行试验与DLCO% Meta 分析共同结果显示，应用补肾法或联合西医常规治疗与单纯应用西医常规治疗相比，两组患者在6 min 步行试验提高及肺一氧化碳弥散功能改善方面无统计学意义（P＞0.05)。见表2。

表2 6 min 步行试验、DLCO% Meta 分析Tab 2 Meta-analysis of 6-minute walk test and DLCO%

2.4.4 不良反应 共3 项研究[6,9,20]报告了不良反应，其中2 项研究[6,9]未见不良反应；1 项研究[20]中报告了7例患者出现不良反应，治疗组2 例（服药后出现腹部胀满，不欲饮食），对照组5 例（服药后出现胃脘部疼痛不适），嘱治疗组患者将中药汤液浓煎至100 mL后服用，给予对照组患者奥美拉唑口服，两组症状均改善。说明2 组患者在安全性方面无明显差异。

2.4.5 两组总有效率比较的漏斗图分析 基于总有效率结局指标进行漏斗图分析，结果显示散点在倒置的漏斗图内分布左右不对称，提示纳入研究可能存在发表偏倚的可能性，亦也可能与纳入的研究方法学质量偏低、大多为小样本等有关。见图7。

图7 两组总有效率比较的漏斗图［6，8-20］Fig 7 Funnel plot of total effective rate of the two groups［6，8-20］

2.4.6 干预措施特点分析 所纳入的15 项RCTs[6-20]均认为本类疾病的病因病机为本虚标实，病位在肺肾，也常累及脾、肝；治疗组以补虚泻实为其治疗大法，干预措施均为补肾法或联合西医常规治疗。

将 所 纳 入 的15 项RCTs［6-20］治 疗 组 干 预 措 施 中的药物参照第十版《中药学》，将其名称统一化处理，共涉及80 味药物；按出现频次的高低进行排序，统计结果显示，共8 味药物出现的频次≥5，其中熟地黄所出现的频次最高（图8）；依据功效分类，统计结果显示，共5 类药物出现的频次≥5，而补虚类药物所出现的频次最高（见图9）。

图8 药物频次［6-20］Fig 8 Frequency of drugs［6-20］

图9 药效频次［6-20］Fig 9 Efficacy frequency of drugs［6-20］

所 涉 及 的80 味 药 物［6-20］中，归 经 统 计 结 果显示，依据出现频次的高低进行排序，位于前5位中，以肺、肾两经所出现的频次最高，其次是脾、肝、胃（图10）；四气统计结果显示，以温、平性药物为主，其中温性药物出现的频次最高（图11）；五味统计结果显示，以甘、辛类药物应用最多，其中甘类药物出现的频次最高（图12）。

图10 药物归经图［6-20］Fig 10 Meridian tropism of drugs［6-20］

图11 药物四气分布［6-20］Fig 11 Four qi distribution of drugs［6-20］

图12 药物五味分布［6-20］Fig 12 Distribution of five flavors of drugs［6-20］

3 讨论

ILD 是由各种病因所导致的弥漫性肺“间质-实质”病变总称。ILD 因临床症状和体征缺乏特异性表现，病理改变主要以肺间质、肺泡壁及肺泡腔表现为不同形式和程度的炎症、纤维化，影像表现复杂多样，为临床中诊断和治疗“疑点”较多、“难度”较大的一类疾病［21］。目前临床中ILD 的治疗药物较为复杂，主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗氧化剂以及吡非尼酮、尼达尼布等，但患者服用后可会出现胃肠道不适、肝肾功能及血液系统损害等不良反应［22］。在中医学上并没有与ILD 相对应的病名，大致可归属于“肺痹”、“肺痿”等。相关的基础研究显示［23-25］，应用补肾药物可以有效的改善肺纤维化大鼠的肺功能，抑制炎性浸润区的扩散，延缓肺纤维化进程，然而这些中药是否可以临床获益尚未公认。

本研究通过对纳入的15 项RCTs 文献［6-20］进行系统分析，为临床中应用补肾法治疗ILD 提供了可靠依据。临床总有效率的Meta 分析结果具有统计学意义，同时RR（95%CI）的数据显示也具有较高精密度，可以最终保证结果数据的相对可靠性。通过运用RevMan 5.3 软件分析可得出明确的结论：补肾法或联合西医常规治疗在提高临床总有效率以及症状改善方面如咳嗽、喘息都明显优于仅单采用西医常规治疗。

本 研 究 所 纳 入 的15 项RCTs［6-20］均 认 为 本 虚 标实是本类疾病的病因病机，病位在肺、肾，也常累及脾、肝，以补虚泻实为其治疗大法。本研究治疗组干预措施中，共涉及80 味中药，其中熟地黄出现的频次最高。熟地黄性甘、微温，归肝、肾二经，具有补益肝肾、益精填髓的功效；现代药理学研究显示［26］，具有调节免疫以及抗疲劳等作用，故有利于改善患者的病情。按功效分类中，以补虚药应用最多，归经以肺、肾、脾三经出现的频次最高，与本病的本虚标实病因病机以及病位主要累及肺、肾、脾等相符合，从而有利于疾病的治疗。本研究所涉及的80 味药物中，以性温、味甘出现的频次最高，根据现代药理研究显示［27，28］，温性药物具有抗炎、抗氧化以及保护肺损伤等作用，甘味药具有调节机体机能、补益等作用，均有利于ILD 的治疗。通过对本研究治疗组干预措施特点分析，可知应用补肾法治疗ILD 有利于改善患者的病情。

本研究的局限与不足：（1）所纳入研究大部分为单中心、小样本研究，且纳入的研究数量较少，降低了系统评价的等级和证据强度；（2）所纳入研究的方法学质量总体偏低，仅有7 项研究提及随机序列生成方法，其他均未明确描述，15 项RCTs 研究均未对分配隐藏的实施情况以及受试者、研究人员、结局评价者盲法等进行描述；（3）因检索范围仅限于公开发表的中、英文文献，没有将其他语言的文献与灰色文献纳入研究，可能存在偏倚；（4）研究周期可能对结局指标产生一定的影响，本研究并未统一观察时间；（5）ILD 是一大类疾病的统称，本研究未对疾病种类进行进行亚组分析，只能看总体疗效趋势，研究结果的推论受到一定限制。

中医药治疗ILD 已有悠久历史，在应用中医药治疗本病时，多强调辨病与辨证相结合。近年来关于中医药治疗本病的案例报道不在少数，但应用中药治疗ILD 的RCT 研究报道较少。根据目前相关研究结果分析显示，应用补肾法或联合西医常规治疗ILD 具有较好的临床疗效，可以成为未来中医药治疗ILD 的一个重要方向。同时干预措施特点的分析结果对临床用药有一定的导向作用。综上所述，本研究结果有参考价值，但仍需高质量多中心、大样本、随机、双盲对照的临床试验加以验证，从而延缓ILD 患者的疾病进展，改善咳嗽、喘息、疲乏等症状，提ILD 患者的高生活质量。

作者贡献度说明：

张宁负责选题、设计、书写及修改论文；闫世艳、王玉光负责文章构思及投稿之前修改；郭亚丽、潘霏参与了本篇论文的资料收集及分析。