江苏省中药配方颗粒标准审评现状述评

周乐,杨立伟,孙骏

(1.江苏省药品监督管理局审评中心,江苏 南京 210002;2.南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023)

中药配方颗粒[1]是指由单味中药饮片经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒,在中医药理论指导下,按照中医临床处方调配后,供患者冲服使用,具有体积小、便于携带并且保持了中草药的原有成分等特点。因其具有便捷性、质量可控性等优势,在国内外获得广泛认可[2]。在欧洲地区,中药配方颗粒以中成药颗粒制剂[3]的形式获准进入欧盟使用;在北美地区,作为健康食品[4]管理;在东亚地区,均纳入健康保险范围[5]。为了控制配方颗粒的质量，国家和江苏省先后发布了系列的中药配方颗粒标准，笔者结合江苏省中药配方颗粒审评现状，就江苏省审评中存在的问题进行探讨，以期为中药配方颗粒标准的制定提供参考。

1 国家审评的现状

中药配方颗粒标准一直是业界关注的重点,按照国家药品监督管理局统一部署的要求,国家药典委员会根据国家药品标准的工作程序,组织相关企业开展中药配方颗粒品种试点统一标准研究,并组织专家开展标准审评工作。

国家药品监督管理局于2021年2月1日发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》(2021年第22号),公告中要求:“①中药配方颗粒品种实施备案管理,不实施批准文号管理,在上市前由生产企业报所在地省级药品监督管理部门备案;②省级药品监督管理部门制定的标准应当符合《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》(2021年第16号)的规定;③中药配方颗粒国家药品标准颁布实施后,省级药品监督管理部门制定的相应标准即行废止;④跨省销售使用中药配方颗粒的,生产企业应当报使用地省级药品监督管理部门备案。无国家药品标准的中药配方颗粒跨省使用的,应当符合使用地省级药品监督管理部门制定的标准。”该公告于2021年11月1日实施。对于未获得国家药品标准的中药配方颗粒品种的企业,应在2021年11月1日后向省级药品监督管理部门进行备案,获得中药配方颗粒的省级标准,方可上市。

截至2022年3月底,国家药典委员会先后共发布了201个品种的中药配方颗粒国家标准。申请的企业包括四川新绿色药业科技发展有限公司、华润三九医药股份有限公司、培力(南宁)药业有限公司、神威药业集团有限公司、天士力医药集团股份有限公司和安徽九洲方圆制药有限公司等。

2 江苏省审评的现状

江苏省药品监督管理局于2021年9月30日发布了《江苏省中药配方颗粒管理细则》,要求“在江苏省内生产、销售使用的中药配方颗粒应符合中药配方颗粒的国家药品标准;国家药品标准没有规定的,应当符合省级药品监督管理部门制定的标准。无国家药品标准的中药配方颗粒跨省使用的,应当符合使用地省级药品监督管理部门制定的标准。”又于2021年12月24日发布了《江苏省中药配方颗粒标准制定工作规则(试行)》,要求:“申报单位应为国家药品监督管理局原批复的试点企业或我省的中药生产企业”。

截至2022年3月底,江苏省先后共发布了206个品种的中药配方颗粒省级标准,数量走在了全国前列。申请的企业包括江阴天江药业有限公司、北京康仁堂药业有限公司、广东一方制药有限公司等。

本文通过以下几个方面，并结合审评中存在的问题，对江苏省中药配方颗粒标准的审评现状进行概述，为中药配方颗粒标准的制定提供参考。

2.1 药材/饮片研究

2.1.1 药材/饮片的收集 研究用样品应具有代表性,所用中药材产地应覆盖道地产区及主产区,每个产地的样品不少于3批,原则上至少应收集15批中药材样品,这15批样品应是经过评价确认药材质量复核既定条件的具有代表性的中药饮片,经检验合格后,制成中药饮片,用于标准汤剂的制备。

在审评中,存在药材的不同基原、代表性产地、采收期、采收季节及种植年限等对指标成分含量有一定影响的情况,建议完善上述研究资料,并制定选择的合理依据。表1列举了三棱药材不同产地的指标成分含量,结果显示,最高含量是最低含量的1.8倍。

表1 三棱药材不同产地的指标成分含量Table 1 The content of Radix Trisense from different producing areas

对于有的品种产地仅有3个,固定产地只有1个的情况,建议考虑是否可满足实际生产需求。

2.1.2 药材/饮片的内控标准 供中药饮片研究或生产用的中药材应符合中国药典、其他国家药品标准或省级中药材标准中的相关规定。应制定中药材的内控标准及关键控制指标,并提供三批检验报告书,必要时包括重金属、农药残留及真菌毒素等。

对于多基原的药材,应制定有效的鉴定方法,可采用简易方法进行鉴定;对于难以鉴定的药材,可以采用多种手段进行鉴定,包括但不限于DNA鉴定。药材经检验合格即可作为研究样品,对于多基原或易混淆药材必要时需提供专家鉴定结果。

在审评中,存在药材/饮片的重金属项目中铅、砷、镉结果超标的情况,建议继续积累相关数据,后续关注药材、饮片、标准汤剂、配方颗粒中重金属含量的研究,必要时收入标准正文。视品种情况将破碎粒径限定纳入企业内控质量标准中,如青果等。

考虑到中药配方颗粒的安全性,建议提供药材/饮片中重金属及有害元素、农药残留量等项目的测定数据,并根据药材的检测结果对配方颗粒中的外源性有毒物质进行评估,必要时加以控制。

2.1.3 饮片的炮制 在江苏省备案的品种,其饮片炮制应该符合《江苏省中药饮片炮制规范》的要求。应明确中药饮片炮制方法及条件,并提供药材炮制工艺的具体参数,如淡附片等。在炮制工艺单因素优化考察过程中,需说明相关工艺参数如温度等的选择依据,如酒黄连(黄连)等。

2.2 标准汤剂研究

标准汤剂是连接传统中药饮片和现代中药制剂、提高中药配方颗粒质量的重要桥梁[6],是以中医药为理论,临床应用为基础,参考现代提取方法,经标准化工艺制备而成的单味中药饮片水煎剂。标准汤剂质量标准[7],定量方面主要从标注汤剂的出膏率、指标成分的含量及转移率考虑,定性方面主要从特征图谱考虑。

江苏省在国家审评要求的基础上,考虑到工艺的差异,并结合实测值的范围,对限度范围进行放宽,原则上,低限不低于标准汤剂实测值最低值的70%,高限不高于标准汤剂实测值最高值的130%。

2.2.1 制备过程 单味中药饮片经水加热煎煮、固液分离即得标准汤剂。标准汤剂制备中,前处理方法、浸泡、煎煮次数(一般2次)、加水量、煎煮时间原则上应进行条件优化试验,考虑是否与《医疗机构中药煎药室管理规范》保持一致。要求15批次以上的饮片分别制备标准汤剂[8],依据相关的均值制订限度及范围。

2.2.2 标准汤剂的出膏率 应提供15批样品的实际出膏率,说明制定限度的范围及依据。

2.2.3 指标成分的含量及其转移率 应提供15批样品的实际指标成分含量及转移率,并说明制定限度的范围及依据。低限不低于标准汤剂实测值最低值的70%,高限不高于标准汤剂实测值最高值的130%。

在审评中,存在标准汤剂的含量转移率范围较大的情况,建议进一步加强提取工艺研究。对于含有挥发油的芳香类中药材[9],因加热提取过程中会有所损失,建议测定标准汤剂中的挥发油含量。

2.2.4 特征图谱 标准汤剂的特征图谱应考察与对照药材参照物的特征峰个数与相对保留时间。指纹图谱采用相似度计算时,应提供对照指纹图谱，考虑峰面积较大峰(超过50%)对整体相似度的影响程度,确定是否剔除后计算,也可采用Mark峰进行相似计算,但应说明Mark峰的选择依据。

在审评中,若存在特征图谱中对照药材图谱分离度较差的情况,建议改用对照提取物为对照进行检测,同时可删除相关对照品;存在原料和标准汤剂以峰1为S峰,成品以峰2为S峰的情况,建议前后统一。另外,建议进一步规范指纹图谱中参照物溶液的制备方法,将指纹图谱修订为特征图谱,以对照药材为对照鉴别。

2.2.5 浸出物 浸出物测定法是指水、乙醇或其他适宜溶剂,有针对性地对药材及制剂中可溶性物质进行测定的方法,是衡量质量的手段之一。中药配方颗粒通常以乙醇作为提取溶剂,辅料对浸出物的影响不得超过10%。

在审评中,存在浸出物限度制定缺少合理依据的情况,建议积累多批次商业化产品浸出物数据,支撑浸出物限度的制定;存在浸出物缺少方法学考察研究资料、缺少固定取样量、溶剂、提取时间等参数,建议完善上述相关资料。

2.3 生产工艺研究

中药配方颗粒常规采用煎煮法或水煎醇沉法提取,然后经常压或减压蒸发成清膏,加辅料混匀,制粒干燥。随着技术的更新[10],冷冻干燥,流化制粒,喷雾干燥制粒等技术不断用于配方颗粒生产中。

2.3.1 提取工艺 应以标准汤剂质量一致性为原则,一般情况下按标准汤剂煎煮工艺进行等比例放大研究,大生产工艺可对加水量、煎煮次数及煎煮时间进行适当调整,说明调整的合理性。应计算提取过程中出膏率、含量结果及转移率、指纹图谱/特征图谱等关键质量属性与标准汤剂的一致性。应提供浓缩、干燥的制定依据及三批大生产工艺参数,成型的三批样品大生产工艺参数。

在审评中,对于含有挥发油的中药材,如莪术等,建议申请单位在大生产时,可先行提取挥发油,按等量加入比例重新加入,并提供挥发油的研究及考察内容,将结果列入标准。

2.3.2 生产过程控制与中间体要求 确定各项生产工艺参数,明确生产过程质控点及控制方法,建立生产工艺规程。

应制定中间体标准,并与标准汤剂进行比较,提供相应的中间体标准资料,通常以提取液作为中间体。

2.3.3 量值传递要求 通常以出膏率、指标成分的含量及其转移率、特征图谱或指纹图谱等的值为表征,要求详细说明生产全过程的量值传递情况。

在审评中,存在大生产工艺中,三批样品指标成分的含量或转移率低于标准汤剂的下限的情况,建议申请单位重新优化生产工艺;存在指标成分的含量转移率批间差异较大的情况,建议说明原因;存在转移率均偏高的情况,建议申请单位进行剔除,并说明剔除的理由;存在含量测定的限度制定不合理,建议继续考察大生产中含量测定的实验数据,制定合理的限度范围。

特征图谱中存在有的品种配方颗粒色谱条件与药材不同,建议进一步补充研究,视情况统一;特征峰少,色谱梯度过于复杂,建议重新建立测定方法。

2.3.4 清洁工艺 应严格按照《药品生产质量管理规范》(GMP)要求进行清洁。

2.4 质量标准研究

中药配方颗粒标准应包括:药品名称、来源、炮制、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等项目。标准的制定内容应符合《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》(2021年第16号)。

2.4.1 安全性指标 基于安全性的考虑,其指标主要包括黄曲霉素、重金属、农药残留等。

在审评中,存在重金属超标的情况,建议后续积累从药材到成品的重金属数据,依情况在质量标准检查项下加入重金属及有害元素限度,如山银花(灰毡毛忍冬)。

2.4.2 有效性指标 基于有效性的考虑,其指标主要包括含量测定、出膏率、特征图谱及浸出物。

关于药材、饮片、中间体、成品颗粒标准的方法学考察情况,若饮片只是净制、切制、清炒的,药材、饮片可以只做一个方法学考察；中间体、成品颗粒的方法学考察,选做成品颗粒即可；中间体可借鉴成品的方法学考察。特征或指纹图谱的方法学验证因没有国家统一的方法,要求做重复性、专属性及耐用性等验证即可,若药材提取方法、步骤与标准汤剂一致,只做标准汤剂即可。特征图谱耐用性试验至少要包括不同色谱柱、柱温、稳定性等内容,对分离效果有明显影响的因素,应在标准中注明。

在审评中,存在特征图谱用对照药材、部分对照品非国家标准物质的情况,建议尽快按相关程序进行药品标准物质备案。若指标成分明确,或是有大类成分测定,成品标准可不设[浸出物]项。

2.5 标准复核

中药配方颗粒标准的复核[11]是考察标准重现性及可行性的重要环节,应由药检部门或者具有资质的检验机构对制定的标准草案进行复核,以确保标准的可行性。应当经以下任一检验机构复核:①省级药品检验机构;②省内设区市级药品检验机构;③通过检验检测机构资质认定的实验室或国家实验室认可的实验室等具有资质的检验检测机构。

在审评中,存在缺少标准的复核材料的情况。此外,提供的标准复核材料中,主要存在以下问题:

鉴别:耐用性考察中缺少薄层板考察,不同温湿度考察中缺少高温、高湿实验;对照品色谱在与对照药材色谱相应位置处斑点错开,对照品色谱条带的Rf值受湿度影响较大;对于薄层色谱目标斑点Rf值过大,建议优化薄层色谱展开条件。

若薄层鉴别主要成分已在指纹图谱特征峰体现,建议标准正文中删除薄层鉴别项。

特征图谱:方法学缺少重复性数据,专属性缺少阴性样品图谱;某峰的相对保留时间超出规定值10%的范围,建议再考察。

含量测定:标准草案中,以某指标成分设定含量测定项,申请单位复核修订草案删除该项目时,缺少合理意见;正文中未明确规定色谱柱信息;对照品为非法定对照物质,建议对其纯度进行赋值。

浸出物:复核结果与申请单位相对平均偏差大于10%。

2.6 其他

当然,有的药材由于其自然属性或其他特殊原因[12],不建议制成中药配方颗粒,包括贵重药,因价格昂贵,原药材稀缺,如鹿茸;有毒药材,需要经过特殊方法处理降低毒性,如附子;含难溶活性成分及高纯度的结晶性药材,通常不溶于水,需使用有机溶剂提取,如琥珀等。

另外,中药配方颗粒在与标准汤剂等效性、自身临床疗效等方面存在待解决的问题[13],“单煎-合煎”[14]的化学和药效学评价仍在研究与争论之中,中药配方颗粒试点工作结束之际,未见权威性的临床科学评估报告等。

3 展望

3.1 推动不同省份间的标准互认

中药配方颗粒在标准认定上已经不再是中药饮片,而是按照药品标准对待。近几年,甘肃省[15]、广东省、山东省、浙江省、陕西省、江西省、广西壮族自治区、吉林省、青海省、新疆维吾尔自治区药监局和有关企业代表围绕中药配方颗粒省级标准研究工作进行了交流,10省(区)药监局和企业代表初步达成共识,包括加快建立省级标准共建共享工作机制,制定中药配方颗粒省级标准互认指南,加快推进中药配方颗粒省级标准建设和互认工作等。因此,标准互认可以实现中药配方颗粒跨区域协助,为生产企业提供强大的制度支撑。

在江苏省中药配方颗粒标准审评中,经与外省公示的同品种标准相对比,存在标准不一致的情况,包括制成总量不一致,浸出物限度低于外省已公示标准中的限度等,即不同省份之间的标准存在一定的差异。建议在不同省份申报同品种的中药配方颗粒标准,标准应尽量保持一致,为今后不同省份之间标准互认做好铺垫。

3.2 加强临床疗效研究

汤剂是中医治疗疾病时最常用的剂型。随着社会的发展,传统中药汤剂已不能满足现代社会快节奏的生活方式,中药配方颗粒应运而生。但其作用机制尚不明确,有关药效和临床疗效的研究并不充分。

首先,中药配方颗粒与饮片相比,两者的疗效优势尚不明确,例如:有研究对川芎配方颗粒及饮片的药效等效性[16]进行比较,结果表明川芎饮片疗效均略优于川芎配方颗粒;有研究对黄柏及盐黄柏配方颗粒与相应饮片的抗炎等[17]疗效进行比较,结果表明黄柏配方颗粒的抗炎作用优于黄柏饮片。

其次，与汤剂[18]的相比,疗效的差异仍存在着争议。但也有研究显示中药配方颗粒的疗效优于汤剂，如中药配方颗粒与传统中药汤剂接受治疗80例急慢性缺血性脑血管患者[19],结果表明中药配方颗粒组总有效率为95%,传统中药汤剂组的有效率为85%。此外，还应重视配方颗粒与汤剂的剂量折算。

因此,加强中药配方颗粒质量标准的规范,不仅利于临床上等效剂量的一致性,利于进一步推进临床疗效的研究,也为中药配方颗粒的市场拓展提供更大的发展空间。

3.3 提高境外市场认可度

在国外,如日本、澳大利亚及欧美等国家,对中药产品质量管理较为严格[20],且与国内标准存在一定的差异,有的国家正逐步开展对中药配方颗粒质量标准的研究。这提示我们,对于中药配方颗粒的质量标准制定的要求不能降低。只有保证配方颗粒质量稳定有效,才能有助于提高其在境外市场的认可度。

3.4 接受更加严格监管

国家药监局于2022年2月21日发布了《关于<中华人民共和国药品管理法>第一百一十七条第二款适用原则的指导意见》,意见中指出“中药配方颗粒中的相关毒性中药饮片不适用本条款”。从另一方面反映出,中药配方颗粒是作为药品而不是中药饮片来管理,是按照规定的标准和工艺生产出的质量均一的工业产品管理,应当符合药品标准的各项规定,这意味着中药配方颗粒须接受更严格的监管规则。