系统性红斑狼疮合并骨质疏松的影响因素研究

孙雨涵 林智明 林禾 徐水明 倪伟峰 钟思婕

SLE 是一种自身免疫性炎症性疾病，常见于年轻女性。患者体内各系统如肾脏、血液和中枢神经系统等可出现不同的临床表现。在所有受累的系统中，肌肉骨骼系统受累是很常见的。关节痛、关节炎、骨坏死和肌病是SLE 累及肌肉骨骼系统的主要表现。骨质疏松是一种骨密度降低的疾病，可增加骨折的风险。骨矿物密度（BMD）是目前用于定义骨质疏松和评估骨折风险的标准成像技术，也是反映骨质疏松程度和预测骨质疏松性骨折风险的重要依据。同时BMD 也有助于医师预测骨质疏松性骨折的功能恢复及其预后。然而，关于SLE 患者BMD 降低的原因以及腰椎骨折的危险因素，目前仍没有明确的答案。为此，本研究进行多中心横断面回顾性对照研究，分析SLE 对腰椎BMD 的影响，并进一步探讨SLE 患者合并骨质疏松的潜在危险因素。

对象与方法

一、研究对象

回顾性收集2015 年5 月至2018 年8 月华南地区4 个中心（中山大学附属第三医院、福建省立医院、赣州市立医院、汕头大学医学院第二附属医院，主要中心是中山大学附属第三医院）风湿免疫科收治的1398 例风湿性疾病住院患者资料，并于同一时期在中山大学附属第三医院参与健康体检的人群中收集302 名无风湿性疾病且做过BMD 检查的健康受试者资料。为了尽可能地减小中心效应，在研究开始之前明确制订纳入和排除标准，并对参与数据收集的医师进行统一培训。SLE 患者的纳入标准为符合美国风湿病学会（ACR）在2009 年制定的SLE 诊断标准者。排除标准为18 岁以下者、妊娠期妇女、患有恶性肿瘤（或）正在接受化学治疗者及临床资料不完整者。最终纳入206 例SLE 患者和302 名健康受试者。由于普遍认为性别、年龄对人类的骨密度有很大影响，为了减少这些偏差和混杂变量，本研究按年龄和性别采用1∶1 的匹配倾向得分（PSM）获得研究对象。最终纳入性别和年龄匹配的125例SLE 患者作为SLE 组与125 名健康受试者作为HC 组。由于本文为回顾性研究，且患者信息在研究中为匿名信息，经申请获得知情同意豁免，并得到了中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准（批件号：中大附三医伦［2018］02283-01）。

二、研究方法

1. 研究设计、数据收集、程序和工具

设计标准化表格进行数据收集：①人口统计学信息，如年龄、性别、身高、体质量、绝经状态等；②生活习惯，如饮酒、吸烟和用药史；③病史，如糖尿病（2 型）、高血压（原发性或继发性）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、高脂血症、高尿酸血症、股骨头坏死和骨质疏松性骨折等；④生化检查和BMD 测定的详细结果。收集数据分2 步进行：先观察对象入院后陈述的病史记录，再查看SLE 患者的病历及其完成实验室、BMD 检查后的健康受试者资料，由经过专业培训的医师回顾性收集并填写。

2. 血液样本和BMD 检测

每例患者均进行血液样本采集，血液样本由参与医院的实验室进行标准化分析，检测血钙、血磷、25 -羟维生素 D［25（OH）D］、血清肌酐、血清尿酸、CRP、ESR、补体3（C3）、C4 和总补体活性（CH50）。采集血样后，患者在核医学科进行BMD 测量：通过Hologic 双能 X 线骨密度仪对腰椎L1～L4（前后视图）、股骨头和全髋关节进行评估。

3. 分类标准

BMI 为体质量除以身高的平方。根据WHO 的定义，将BMI 分为 ＜ 18.5、18.5～23.9、24.0～27.9、≥28.0 kg/m，BMI 18.5～23.9 kg/m为体质量正常，其余为体质量异常。吸烟史分为过去或现在吸烟和不吸烟。饮酒分为经常饮酒和从不或很少饮酒。用药史定义如下：①在BMD 检查前1 年内连续口服或使用肾上腺皮质激素（GC）≥3 个月；②过去1年内连续使用传统改善病情抗风湿药（cDMARD）≥1 个月，或使用生物DMARD（bDMARD）；③定期使用NSAID ≥1 个月。关于高脂血症的诊断，各中心的标准统一为血清总胆固醇＞ 5.72 mmol/L，血清甘油三酯＞1.70 mmol/L。

根据WHO 的分类和国际临床密度测量协会（ISCD）2005 年的标准分别进行腰椎和髋关节（包括全髋关节和股骨头）BMD 的相应T 值评分或Z值评分。男性和绝经后≥50 岁的女性使用T 值评分，男性和绝经前＜ 50 岁的女性使用Z 值评分。根据WHO 关于骨质疏松评分分级的建议，在使用T 值评分的人群中，得分≥-1.0、-2.4～-0.9、≤-2.5分别被定义为正常BMD、骨质减少和骨质疏松。在使用Z 值评分的人群中，得分 ≤-2.0 表示与同龄人相比 BMD 较低，定义为低于预期评分的BMD，而得分＞ -2.0 为正常BMD。

三、统计学处理

使用SPSS 25.0 处理数据。正态分布的连续变量以 表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的连续变量以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。分类变量以例（%）表示，无序分类变量组间比较采用检验或Fisher 确切概率法；有序分类变量采用秩和检验。为了确定BMD 受损与SLE 和潜在风险因素之间的关联，应用logistic 回归（进入法）分析以计算优势比 （OR） 和相应的 95% 置信区间（95% CI）。P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、SLE 组与HC 组的基线特征对比

SLE 组和HC 组的年龄、性别、BMI 和绝经状态等混杂因素比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05）； SLE 组的高脂血症者比例和血钙水平均低于HC 组（P 均＜0.05），HC 组无发生股骨头坏死者，而SLE 组有5 例患者发生股骨头坏死，见表1。125 例SLE 患者的病程为3（1，8）年；有GC用药史者100 例（80.0%），有bDMARD 用药史者1 例（0.8%）、cDMARD 用药史者78 例（62.4%）；血清C3 （1.00±0.36） g/L，其中下降34 例（27.2%）、升高6 例（4.8%）；血清C4 （0.24±0.13） g/L，其中下降18 例（14.4%）、升高9 例（7.2%）；血清CH50 为（45.08±16.49）g/L，其中下降17 例（13.6%）、升高59 例（47.2%）；CRP 5.1（1.5，21.2）mg/L，其中升高62 例（49.6%）；ESR 32.0（14.0，66.0）mm/h，其中升高77 例（61.6%）。

表1 SLE 组与HC 组的基线特征对比

二、SLE 组与HC 组的BMD 比较

在参考T 值评分的人群中，SLE 组的腰椎BMD 低 于HC 组（P ＜ 0.05）。在 参 考Z 值 评 分的人群中，SLE 组的腰椎、股骨头和全髋关节的BMD 均低于HC 组（P 均＜ 0.05），见表2。此外，在T 值和Z 值组中，SLE 组BMD 异常的概率分别为94.0%（78/83）、76.7%（33/43），均分别高于HC 组的78.0%（64/82）、33.3%（14/42），组间比较差异均有统计学意义（分别为8.722、8.807，P 均 为0.003）。参 考T 值 评 分 的SLE 组 中 正 常BMD 者的比例均低于HC 组，其中以腰椎的情况最为严重；而参考Z 值评分的SLE 组中低于正常值者的比例在各个部位均高于HC 组，见图1。

图1 HC 组和SLE 组的BMD T 值评分和Z 值评分结果

表2 SLE 组与HC 组的BMD 比较（）

三、HC 组与SLE 组患者合并骨质疏松症的危险因素分析

在HC组中，男性（OR = 2.849，95% CI 1.158～7.009，P = 0.016）、年龄＞ 50 岁（OR= 6.95，95%CI 3.362～14.366，P ＜ 0.001）、冠 心 病（OR = 1.603，95%CI 1.296～1.984，P ＜ 0.001）、已绝经（OR = 1.093，95%CI 1.002～1.191，P = 0.029）为骨质疏松的危险因素。在SLE 组中，病程较长（OR = 1.131，95%CI 1.042～1.227，P = 0.003）、 有GC 用 药 史（OR = 2.188，95%CI 1.098～4.359，P = 0.026）、年龄＞ 50 岁（OR = 21.924，95%CI 7.186～66.889，P ＜ 0.001）、冠 心 病（OR = 1.337，95%CI 1.136～1.534，P = 0.002）是骨质疏松的危险因素，见表3。

表3 HC 组和SLE 组患者合并骨质疏松症的危险因素分析

讨 论

SLE 已被证明与所有部位的骨折风险增加明显相关。骨质疏松最常发生于股骨、髋部和腰椎（分别占6%、4%和13%）。髋部、腕部和脊柱是骨折最多见的受累部位。椎体骨折与年龄也密切相关，但与绝经期的关系更为密切。在椎体骨折的患者中，未来发生骨质疏松性骨折的风险会大大增加。Bultink 等指出，SLE 患者的骨质流失可能是多因素作用，包括炎症、血清学因素、激素因素、代谢因素、可能的遗传因素和药物等引起的不良反应。

本研究共纳入了1398 例风湿病患者和302 名健康受试者作为全样本数据库，从中筛选出206例符合条件的SLE 患者。为了排除年龄与性别对本研究的影响，采用PSM 法排除干扰。最 终125 例SLE 患者和125 名健康受试者被纳入研究。经匹配后，与BMD 有关的重要因素，如BMI 和绝经状态在2 组之间相近。

本研究的SLE 患者的患病时间中位数为3 年。80%的患者接受过GC 治疗。SLE 组的高脂血症者比例和血钙水平均低于HC组，而2组的BMI相近。SLE 组比HC 组有更高的股骨头坏死的概率，这可能是SLE 的长期病程导致患者的营养和健康状况比HC 组略差。

研究进一步的腰椎、股骨头和全髋关节的骨密度，并根据标准计算T 值和Z 值。结果显示，2组在不同部位的T 值和Z 值评分中位数均为负数，表明2 组的BMD 在与同一性别和年龄人群的对比中均较低。其中参考T 值评分的人群中，SLE 患者腰椎、股骨头和全髋关节BMD Z 值评分均低于HC 组，腰椎的损伤更为严重；参考Z 值评分的人群中，SLE 组腰椎BMD T 值评分低于HC 组。无论是在参考T 值评分的人群中还是参考Z 值评分的人群中，SLE 组的BMD 异常率均高于HC 组。

绝经后骨质疏松是一种退行性骨质疏松，是由雌激素减少引起钙吸收增加和骨量减少所导致的。雌激素被认为在SLE 的发病机制中起着重要作用。从危险因素的角度，尽管本研究是一项年龄性别匹配的对照研究，但年龄是组内的重要影响因素之一。特别是在SLE 患者中，50 岁以上者合并骨质疏松的可能性是50 岁或以下者的21.924 倍。而HC 组中50 岁以上的人合并骨质疏松症的可能性仅为50 岁或以下者的6.95 倍。在SLE 的临床治疗中，尽管靶向治疗药物已经被开发出来，但GC 仍然是风湿免疫性疾病的常用有效药物之一。在SLE 患者中，使用GC 和病程过长都是SLE 合并骨质疏松的重要危险因素。GC 导致的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松。本研究中，男性、已绝经妇女、＞ 50 岁和有冠心病的人群易出现骨质疏松；而病程较长、有GC 用药史、患有冠心病和＞ 50 岁的中老年SLE 患者更易合并骨质疏松。

综上所述，SLE 患者的腰椎、股骨头和全髋关节的BMD 均低于健康人群，其中腰椎的损伤更为严重，男性、已绝经的妇女、＞ 50 岁和有冠心病的人群易患骨质疏松；而病程较长、有GC 用药史、冠心病和＞ 50 岁的中老年SLE 人群更易合并骨质疏松。研究结果提示临床医师在工作中应注意鉴别可能发生骨质疏松的高风险人群，从而对骨质疏松进行预防和治疗。对于使用GC 治疗的SLE 患者，经GC 有效控制病情后，应考虑调整其用药方案，降低患者发生骨质疏松的风险。