基于关联规则和聚类分析的中医药治疗糖尿病合并高血压病的用药规律研究*

甘德成，杨丽霞，李次艳，米登海

(1.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050； 2.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050；3.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

糖尿病是一种在遗传及环境因素共同作用下发生的非传染性内分泌代谢性疾病[1]，临床以高血糖为主要特征[2]。据报道，若患者同时患有糖尿病和高血压病，其心血管、神经疾病的发病率相较于正常人群要高出大约2倍[3]，严重影响人们尤其是老年人的生活质量[4]。因此，寻求糖尿病合并高血压病适宜的治疗方法显得尤为重要。临床治疗本病多采用西医治疗，其中以对症治疗为主，运用钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞等药物等来控制血压[5]，运用磺脲类、双胍类药物及胰岛素等来控制血糖[2]。但是，以上药物存在着药物依赖性大、易产生不良反应、长期服用易产生耐药性等副作用，故远期治疗效果并不显著[6]。中药副作用少，远期疗效较好，且其作用具有多途径、多靶点的特点[7]，在糖尿病合并高血压病的治疗中发挥着十分重要的作用。在临床上，中医辨证论治，运用中药复方治疗糖尿病合并高血压病取得了显著效果[8]。本研究采用数据挖掘的方法，基于关联规则和聚类分析，通过检索国内科技期刊收载的相关文献，探究中医药治疗糖尿病合并高血压病的用药规律及特点，以期为糖尿病合并高血压病的临床诊疗提供一些参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索方法

以“糖尿病合并高血压病”“中医药”为主题词，检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知识资源总库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据)、中文科技期刊数据库(维普网)2001年1月1日—2020年12月10日采用中医药(含中西医结合)治疗糖尿病合并高血压病的相关文献。

1.2 纳入文献标准

①治疗糖尿病合并高血压病的中医临床研究文献；②所载中药复方包括全部药物组成并标注明确的中药剂量的文献；③疗效确切的文献。

1.3 排除文献标准

①信息缺失严重的文献；②方药或剂量不完整的文献；③重复收录的文献；④运用外治法如针灸、中药涂擦等治疗的文献。

1.4 数据规范化

按照《中华人民共和国药典(一部)》[9]和《临床中药学》[10]将同一中药的不同名称进行规范，如夜交藤根改为何首乌，淫阳藿改为淫羊藿，云归改为当归等。

1.5 数据处理及量化

同一证型下附有不同方剂的按多条方剂进行统计；若在基本方的基础上加减用药，按1首方剂进行统计。采用二值量化和数值量化相结合的形式处理中药字段，此药物出现计“1”，未出现计“0”。按照《中药学》[10]对药物性味、归经进行规范，每味中药第一药味赋值“1”，第二、第三等药味赋值“0.5”，其余各项赋值“0”。第一、二归经赋值“1”，第三、第四等归经赋值“0.5”，其余各项赋值“0”。如：生地黄性寒，味甘、苦，归心、肝、肾经，在寒、甘、心、肝项下赋值“1”，苦、肾项下赋值“0.5”，其余各项赋值“0”，依此类推。

1.6 数据的处理与分析

采用Excel 2019建立数据库。采用中医科学院中医药信息研究所开发的中医传承计算平台V 3.0进行药物频次、功效分布、性味归经分布、关联规则分析等数据分析，采用K-means算法进行系统聚类分析。

2 结 果

2.1 用药频次

共检出文献241篇，排除166篇，最终纳入75篇。75篇文献中涵盖方剂95首，涉及中药144味，用药频次≥10次的中药共34味。使用频次排名前3位的药物分别为生地黄(40次，占27.78%)、牛膝(39次，占27.08%)、钩藤(33次，占22.91%)。见表1。

表1 中药治疗糖尿病合并高血压病高频药物(频次≥10次)

2.2 药物类别

对所有方剂中906次药物使用进行中药功效分类，涉及药物类别10种。其中补虚药使用次数最多(238次)，其次为活血化瘀药(118次)。见表2。

表2 中药治疗糖尿病合并高血压病药物类别

2.3 药物性味归经

对用药频次≥10次的34味中药进行分析，其药性频次(频率)分布：平，9次(26.47%)；温，8次(23.53%)；微寒，6次(17.65%)；寒，6次(17.65%)；微温，3次(8.82%)；凉，2次(5.88%)。药味频次(频率)：甘，22次(64.71%)；苦，9次(26.47%)；辛，7.5次(22.06%)；微苦，2次(5.88%)；酸，2次(5.88%)；咸，1次(2.94%)；淡，1次(2.94%)。归经频次(频率)：肝，20次(58.82)；肾，13.5次(39.71%)；肺，11次(32.35%)；脾，9.5次(27.94%)；心，7次(20.59%)；胃，7次(20.59%)；胆，2次(5.88%)；心包，2次(5.88%)；大肠，1次(2.94%)；膀胱，1次(2.94%)。

2.4 关联规则

2.4.1 常用药对

设置最小支持度20%、最小置信度0.5，进行关联关系挖掘，将获得的关联关系按支持度大小排序，结果显示，前10名药对包括钩藤-牛膝、钩藤-生地黄、牛膝-生地黄、丹参-钩藤、丹参-牛膝、丹参-生地黄、川芎-生地黄、三七-丹参、山萸肉-熟地黄、熟地黄-牛膝，其中钩藤-牛膝支持度最高(占36.12%)。见表3。

表3 中药治疗糖尿病合并高血压病常用药对

2.4.2 常用3味药配伍

设置最小支持度20%、最小置信度0.5，进行关联关系挖掘，将获得的关联关系按支持度大小排序，得出前5名3味药配伍，其中生地黄、牛膝-钩藤支持度最高(28.12%)。见表4。

表4 中药治疗糖尿病合并高血压病药物配伍

2.4.3 药物关系拓扑图

设置最小支持度10%，最小置信度0.5，进行关联数据挖掘，得出30味药的药物关系拓扑图。见图1。

图1 中药治疗糖尿病合并高血压病药物关系拓扑图

2.5 聚类分析

运用K均值聚类算法(K-means clustering algorithm)对95首方剂进行系统聚类分析，并导出回归模型的展示图。聚类图中不同颜色重叠越少，说明分类越清晰，聚类越明显；越靠近回归曲线，表明与此类别的核心药物(类方的基本组成)越接近。结果显示，当聚为4类时聚类效果较好。见图2。

分组1—丹参、龟板、钩藤、太子参、三七、牛膝；分组2—葛根、生地黄、泽泻、枸杞子、熟地黄、女贞子;分组3—半夏、白术、茯苓、天麻、陈皮、决明子；分组4—牛膝、钩藤、丹参、生地黄、熟地黄、枸杞子。

3 讨 论

本研究结果发现，用药频次≥10次的中药共34味，高频药物包括生地黄、牛膝、钩藤、丹参等，主要有补虚药、清热药及活血化瘀药，其中生地黄、牛膝的用药频次最高，可见补益肝肾药物在糖尿病合并高血压病的治疗过程中发挥着重要作用。现代药理学研究发现，生地黄的主要有效成分之一梓醇具有一定的降血糖、保护神经、保护心脏等作用[11]；牛膝中的主要化学成分有甾酮、皂苷、多糖等，具有调节血液黏稠度、延缓衰老等药理作用[12]，对糖尿病合并高血压病患者血糖的控制和血脂的降低等有着积极的治疗作用[13]。用药频次≥10次的34味中药涉及6种药性、7种药味、归属10经，药性以平和、温热药为主，药味中甘味药占到将近一半，归经以归属肝肾经为主。可见，中药治疗糖尿病合并高血压病以甘、平、温药物为主，甘温可起滋补之效，且以入肝肾经的药物为主，故总以补益肝肾为主。

本研究结果显示，中药治疗糖尿病合并高血压病的常用药对为钩藤配伍牛膝、生地黄、丹参，牛膝配伍生地黄、丹参、熟地黄，丹参配伍生地黄、三七，川芎配伍生地黄，山萸肉配伍熟地黄；常用的3味药配伍为生地黄、牛膝-钩藤，生地黄、丹参-钩藤，钩藤、天麻-牛膝，牛膝、丹参-钩藤，天麻、半夏-茯苓。治疗总以平肝息风、活血化瘀、补益肝肾为主，阴阳平衡则相对亢盛之阳气有所制而不致生内风。更加三七、丹参等活血化瘀之品，瘀血得化则血脉运行通畅，通则不痛，头痛、头晕亦随之减轻，标本兼顾。另外，生地黄、钩藤等有滋阴清热之效，阴涨热消，则阴虚燥热之消渴亦能有所好转。

聚类分析结果显示，分组1为丹参、龟板、钩藤、太子参、三七、牛膝，此为养阴活血汤的主要药物组成。其中牛膝补益肝肾；太子参补气生津；丹参、三七活血祛瘀，同时使补而不滞；龟板与钩藤相配伍，有滋阴潜阳、平肝息风之效。诸药合用，共奏益气养阴、活血化瘀之效，故主要用于气阴两虚、瘀血内阻证。临床研究证实，养阴活血汤对糖尿病合并高血压病有积极的治疗作用，临床疗效较好[14-16]。分组2为葛根、生地黄、泽泻、枸杞子、熟地黄、女贞子，其中葛根既可发表解肌，又可解热生津，可解头痛及内热消渴；生地黄、熟地黄合用，滋肝肾之阴；枸杞子、女贞子补益肝肾；泽泻甘寒，入肾经，有清肝肾阴虚所生内热之效，同时能使补而不滞。诸药合用，使肝肾之阴得补，故主要用于肝肾阴虚证。分组3为半夏、白术、茯苓、天麻、陈皮、决明子，这其中可见半夏白术天麻汤的方义，以化痰息风、健脾祛湿为主要功效。其中半夏燥湿化痰；白术、茯苓合用，健脾祛湿，治痰湿中阻之本；天麻、决明子息风止痉，平肝潜阳，治其标；陈皮既可燥湿化痰，又能起到理气调中的作用。诸药合用，使气顺痰消，主要用于痰湿阻滞证。有学者研究发现，半夏白术天麻汤对糖尿病合并高血压病痰湿阻滞证有良好的治疗效果[17-18]。分组4为牛膝、钩藤、丹参、生地黄、熟地黄、枸杞子，可见天麻钩藤饮之方义。其中牛膝、生地黄、熟地黄、枸杞子合用，滋补肝肾，同时生地黄性寒，可防过于温热；丹参使补而不滞；钩藤清肝息风，治其标。诸药合用，共奏滋阴潜阳、补益肝肾之效，主要用于阴虚阳亢证。张民英[19]研究发现，天麻钩藤饮可通过降低血浆血管紧张素Ⅱ的表达，提高治疗高血压病的疗效，减少不良反应。

本研究运用中医传承计算平台V 3.0进行关联规则算法及聚类分析，对中药治疗糖尿病合并高血压病的文献进行数据挖掘，结果发现，中医治疗糖尿病合并高血压病以生地黄、牛膝、钩藤为主要药物，用药特点以调补肝肾、活血化瘀、平肝息风为主。此在一定程度上揭示了中医治疗糖尿病合并高血压病的用药规律，为临床治疗糖尿病合并高血压病提供一定的参考。