基于功能磁共振成像的认知储备在脑老化过程中的研究综述

金 悦，林 岚，熊 敏，吴水才

（北京工业大学环境与生命学部生物医学工程系智能化生理测量与临床转化北京市国际科研合作基地，北京 100124）

0 引言

随着年龄的增长，人的大脑会逐渐萎缩，认知功能也会逐渐衰退，呈现出正常脑老化、加速脑老化、健康脑老化等多种不同的状态，并可能进一步引发各种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等。认知储备（cognitive reserve，CR）是一种潜在的预防AD 等神经退行性疾病的保护机制，通常以受教育年限、智力（intelligence quotient，IQ）、休闲活动、双语等代理指标来衡量。作为一个理论概念，CR 反映了大脑结构和功能动态变化的能力，人类参与的认知、物理和社会活动能有效提升CR。当脑部受损时，通过重新分配资源、改变特定任务网络中的神经活动水平或使用额外的大脑区域，可以缓解与年龄相关的认知功能衰退和病理损伤所造成的认知损伤[1-2]。多项研究报告显示，那些受过良好教育的人或者在休闲认知方面更为活跃的个体，患有AD 的风险较低[3-4]。有文献表明，大脑神经网络的工作效率和神经网络使用的差异可能是CR对脑老化或AD 病理提供保护的机制之一[5]。有学者提出，神经储备和神经补偿被认为是CR 的神经生理学基础[6]。神经储备是指在执行任务时，个体对大脑神经网络的调用存在差异，差异主要表现为个体大脑神经网络的工作效率或能力随任务难度的增加而变化。无脑损伤的青年个体，其大脑神经网络的激活程度会随着任务难度的增加而增强。随着任务难度的增加，与该任务相关的储备网络1的功能可能会达到极限，因此会调用储备网络2 来完成较难的任务。已出现病理学症状的个体或老年人，仍会使用与无脑损伤的年轻个体相同的储备网络1，但储备网络1 的工作效率较低，在执行任务中可能会过早达到极限，而后被调用的储备网络2相对于年轻人而言激活程度更低[7]。神经储备机制在健康大脑中更为普遍，CR 较高的个体或可承受更多与年龄相关的脑病理变化，从而保持较好的认知功能。神经补偿机制是指当维持正常认知活动的脑内储备网络受到病理破坏时，大脑会生成一些新的补偿性神经网络来弥补这一缺陷。存在脑损伤的个体或老年人使用与年轻个体完全不同的神经网络，且直到任务难度达到特定水平后，神经活动才会增加。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术为深入了解CR 的神经机制提供了重要的技术手段。其中，静息态fMRI（resting fMRI，rfMRI）是指受试者在没有执行任何特定任务的情况下对其进行脑功能扫描，具有较强的可操作性与可重复性，可探索不同脑网络的功能活动。任务态fMRI（task fMRI，tfMRI）可以显示人脑在执行认知任务时基本神经活动的改变，从而揭示在特定任务状态下大脑的活动规律。Archer 等[8]研究结果表明，在年轻人的大脑中，CR 的认知补偿机制更多地体现在神经储备方面，而正常衰老或患有AD 的老年人，CR 的认知补偿机制在很大程度上与神经补偿相关。tfMRI 可识别与CR认知任务相关的某些反应所介导的大脑区域或网络[9]，而rfMRI 可用于评估在时间序列上与CR 相关联的大脑网络之间或内部的神经活动[10]。因此，利用fMRI 技术可以更系统地解释CR 潜在的神经储备机制和神经补偿机制。

前人发表的关于CR 的综述[11-12]，更多的是集中阐述CR 在正常衰老与AD 等神经退行性疾病中所起到的神经调节作用，较少从fMRI 的角度出发讨论CR 潜在的神经机制。因此，本文以fMRI 为基础，通过对正常老化与病理老化过程中的多项CR 研究进行回顾，分析比较CR 在正常衰老、AD 以及其他神经退行性疾病中的2 种神经机制，并为该领域的未来研究提供有价值的建议。

1 fMRI 分析方法

功能连接性可反映出大脑不同区域与网络之间的相关关系，目前已经有多种方法用于fMRI 的脑数据功能连接性分析，且每种方法都有其优点和局限性。以下对fMRI 预处理流程和fMRI 数据分析中常用的分析方法进行介绍。

1.1 预处理

在fMRI 图像中，存在大量的随机噪声和生理噪声。数据预处理[13]一般包括时间层校正、头动校正、配准和平滑等步骤，这些步骤能有效抑制噪声，可提取出真实的神经活动信息，为后续的数据统计分析做准备。

1.2 数据分析方法

经过预处理后，可使用多种不同的方法对fMRI数据进行分析。根据所提取特定脑区的功能或不同脑区之间的功能连接信息，可将分析方法分为2 类[14]。一类为功能分离方法，侧重于特定脑区的局部功能分析，常用方法包括低频振幅分析、局部一致性分析及统计图参数分析，这些方法反映了不同脑区神经活动的差异，但不提供不同脑区之间功能连接的信息。具体方法描述及其优缺点见表1。

表1 功能分离方法及其优缺点

另一类为功能整合方法，包括功能连接与有向连接2 种形式。其中，功能连接侧重于不同脑区之间的功能连通性，其将大脑作为一个综合网络进行分析，常用方法包括独立成分分析、图论分析和种子相关性分析，而有效连接更注重各脑区之间的因果关系及方向性。具体方法描述及其优缺点见表2。

表2 功能整合方法及其优缺点

2 CR 与大脑活动之间的关系

本小结从正常认知老化与病理认知老化两方面，分析CR 对不同老化群体间的大脑活动程度以及认知表现的调制作用。CR 代理指标通常使用受教育年限[20]、IQ[21]、双语[22]、记忆残差[23]以及综合CR 得分[24]进行测量。

2.1 正常认知老化

随着年龄的增长，老年人的认知功能会逐渐衰退，但在这一过程中又存在较大的个体差异，这种差异是由CR 所造成的。当前有关正常老化的CR 研究已得出较为一致的结论，即在健康老年群体中，CR 越高，个体的认知能力或认知表现越好[25]。另外，不同年龄组人群的研究结果表明，健康青年群体和健康老年群体之间与CR 相关的脑区活动程度不同，这一差异不仅与神经储备有关，也与神经补偿有关[26]。CR 与正常认知老化的fMRI 研究比较见表3。

表3 CR 与正常认知老化的fMRI 研究比较

2.2 病理认知老化

2.2.1 轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）与AD

在CR 的调节下，正常老化与病理老化的老年个体的大脑激活模式相反，表明潜在的神经机制不同[34]。在患有MCI 与AD 的个体中，常出现大脑萎缩与脑功能区域活跃性降低的现象，因此CR 可通过神经补偿机制使用额外的网络维持认知能力。CR 与病理认知老化的fMRI 研究比较见表4。

表4 CR 与病理认知老化的fMRI 研究比较

2.2.2 其他神经退行性疾病

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特征的自身免疫病，常伴有一定程度的认知功能障碍。研究发现[39-40]，日常生活中大量使用双语对MS 患者的大脑功能有积极影响。最近的一项rfMRI 研究发现[41]，CR指数（由受试者患病前IQ、受教育程度和休闲活动量化所得）与MS 患者大脑的内在功能连接网络（包括左背前岛和左枕叶）呈负相关关系，表明CR 可通过调节MS 患者的脑岛连接来缓解认知功能障碍。同样的，Fuchs 等[42]研究结果显示，虽然MS 患者的脑部普遍存在一定的灰质萎缩，但是与CR 较低的MS患者相比，CR 较高的MS 患者仍表现出相对较好的功能连接性。完整性较好的功能性连接网络进一步缓解了结构性网络中断对认知的影响。另外，Bonzano等[43]对18 名MS 患者进行了为期8 周的家庭认知康复治疗，结果显示MS 患者右侧小脑中下顶叶和左侧大脑的激活程度减弱。Bonzano 等[43]认为工作记忆训练可以维持甚至恢复受损大脑的部分认知功能，降低MS 患者脑部的异常激活概率。

亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）是一种由Huntington 基因突变引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，在行为上通常表现为进行性运动障碍，并伴有认知与神经精神障碍。Garcia-Gorro 等[44]调查了Huntington 基因携带者的生活方式（如教育、职业复杂度、参与认知活动）对认知能力和发病年龄的影响，以及通过测量rfMRI 来探究这些影响的潜在神经变化。结果表明，Huntington 基因携带者中较高的CR 水平与执行控制网络中前扣带回皮层连接强度呈负相关，与左角回的功能连接强度呈正相关。因此，认知活跃的生活方式可通过调节执行控制的静息态网络连接强度，对神经退化起保护作用，维护大脑健康，延缓首发症状的发生时间。

3 CR 在认知老化中的神经机制

CR 的神经生理学基础分为神经储备与神经补偿。神经储备强调的是个体间利用神经网络的有效性或能力差异。如图1 所示，对CR 较高的青年个体与老年个体来说，在认知任务难度较低时，青年个体对储备网络的激活程度较低，说明青年个体脑网络的工作效率更高、能力更强；而当认知任务难度超出一定范围时，则会产生相反的效应，说明青年个体有着较高的神经储备能力[45]。Stern 等[28]的tfMRI 研究显示，高CR 的青年个体比高CR 的老年个体对脑网络的激活程度更高，也证实了青年个体的CR 越高，脑网络的工作效率更高且利用能力更强这一结论。内侧颞叶区域与记忆任务高度相关，该脑区通常也是衰老过程中最先退化的脑区。另外，在认知任务难度相同的情况下，青年个体的CR 水平越高，内侧颞叶区域（包括海马旁回）的激活程度也越高，而在高CR 的老年个体中，内侧颞叶区域的激活程度相对较弱[27，29]，表明高CR 的青年个体在该区域的利用能力较强。Solé-Padullés 等[35]的研究显示，在高CR 的健康老年群体中，CR 水平与颞叶区域活动呈负相关，而在MCI 患者组未发现CR 与颞叶区域的相关性。综上可知，内侧颞叶区域可看作正常老化向病理老化过渡的关键区域，在一定程度上反映了神经储备机制。默认模式网络内各脑区域间的功能连接会随着年龄的增长而减弱，认知功能也会下降[46]。在高CR 的健康老年群体中，前扣带皮质与其他默认模式网络区域间的功能连接更强[30]，认知能力也有所改善，说明前扣带皮质同样反映了神经储备的能力。

图1 2 种具有不同工作效率与能力的神经储备网络图示[45]

在不同年龄段的研究中[27，33]，神经补偿效应通常出现在CR 较高的老年个体或脑疾病患者中。在补偿过程中，大脑能通过调用在某一任务中不常用的脑区，如调用部分额叶区域，来更好地完成与记忆相关的认知任务。大量老年个体的研究结果显示[31-32]，CR与额叶区域激活程度呈正相关关系，随着年龄的增长而增强的脑区活动证实了CR 在脑老化过程中起到的补偿作用。在正常老化群体与病理老化群体的研究中，相比于正常老化群体，高CR 的病理老化群体中额叶区域的激活可能是与病理相关的神经补偿[35-36，38]。

综上，CR 所起的调节作用在正常老化群体与病理老化群体中存在差异，表明CR 的潜在神经机制有所不同。例如，MCI 患者的补偿水平往往介于AD患者和CN 之间，这种差异可能与疾病进程有关。根据CR 的概念，神经储备机制和神经补偿机制可在脑病理与临床表现之间起到缓冲或调适作用，但目前这2 种神经机制的发生各自需要满足哪些条件或者特定情境还需要进一步明确，这是未来研究中的重点。

4 结语

本文从fMRI 角度综述了CR 在脑老化过程中的相关研究，通过rfMRI 与tfMRI 2 种模态的研究分析了CR 相关的功能激活脑网络。在大脑功能方面，本文探讨了老化过程中的CR 潜在神经机制，不同群体的大脑活动对应的CR 神经机制不同，这在正常老化群体与病理老化群体之间尤为明显。然而，这些发现大部分来自于横断面研究，未来需要对CR进行纵向神经影像学研究或设计合适的认知老化模型，明确CR 及其神经相关因素之间的因果关系，阐明从正常老化到病理老化的发展过程中神经储备机制和神经补偿机制是如何演变的。