标准和对照药材在民族药监管中的探索研究

乔菲

中国食品药品检定研究院

过立农

中国食品药品检定研究院

刘杰

中国食品药品检定研究院

郑健*

中国食品药品检定研究院

马双成*

中国食品药品检定研究院

我国是个多民族国家，各民族在与疾病抗争、维系民族生存繁衍的过程中，以各自的生活环境、自然资源、民族文化、宗教信仰等为根基，创立了具有本民族特色的医药体系。民族医药是中华民族文化的瑰宝，尤其在一些疑难杂症、大病、慢性病的治疗方面有其独到的优势，甚至部分被列入我国非物质文化遗产。我国少数民族聚居地域辽阔，占全国总面积的 60%。我国民族药材多达8000 余种，占我国药材资源总数的 70% 以上，分属于40 多个不同民族的文化体系，具有生物多样性与文化多样性[1]。据文献报道[1]，目前全国约有民族药生产企业 120 家，其中藏、蒙、维、苗等民族药产业已形成一定规模，藏药企业 60 余家、蒙药企业18 家、苗药企业 70 余家、维药企业 12 家。拥有国家批文的民族药制剂约484 个，有93 种被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》。

中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）在原国家食品药品监督管理局的支持下，于 2012年 6月在中检院中药民族药检定所设立民族药室，从国家层面开展民族药质量检验与研究工作，探索适合民族药质量控制发展的新模式、提升民族药质量检验工作水平，体现了国家药品监督管理部门对民族药质量研究工作的高度重视，对民族药检验工作的发展具有里程碑的意义。

中检院中药民族药检定所民族药室历时2年，调研民族药标准中药材、饮片、成方制剂等基础数据，对企业、医院标准执行情况进行汇总分析，在2015～2019年开展并已完成了两期25 个品种的特色民族药示范性研究，同时完成了部分品种的民族药对照药材的首批制备研究。民族药对照药材作为实物标准对保障民族药标准的实施、提升民族药检验的规范化和重现性起到了具有不可替代的重要作用。

1 民族药标准现状

民族药标准包括《中国药典》《卫生部药品标准》和地方民族药标准。《中国药典》从1977年版开始收载少数民族药材和少数民族成药，这是《中国药典》第一次出现民族药的概念。《中国药典》1977年版收载了11 个民族的32 种药物；《中国药典》2020年版收载民族药药材15 种；《卫生部药品标准》蒙药分册收载了57 种蒙药材、45 种制剂；《卫生部药品标准》藏药第一册收载了136 种藏药材、200 种制剂；《卫生部药品标准》维吾尔药分册收载了115 种维药材、87 种制剂。2002年 12月，由原国家药品监督管理局经专家评审将 435 个民族药地方标准转为国家标准。民族药的国家标准1200 余个，其中药材300 多个、制剂近 900 个。云南、四川、广西、西藏、青海、新疆、贵州等省（自治区、直辖市）药品检验机构也出版了系列地方民族药标准，如六省藏药标准、内蒙古的蒙药标准、新疆的维药标准、云南的傣药标准和彝药标准、广西的壮药标准等。地方民族药标准共计出版约 19 册，涉及藏药、蒙药、维药、壮药、彝药、傣药。民族药标准汇总如表1 所示[2-7]。

表1 民族药标准汇总

我国少数民族的主要聚居区包括西藏、青海、甘肃、四川、内蒙古、新疆、云南、贵州和广西9 个省（自治区）。生产和使用藏药的省（自治区）包括西藏、青海、甘肃、四川和云南等；蒙药主要集中在内蒙古；苗药主要在贵州；彝药和傣药均分布在云南；壮药主要在广西。国家标准的民族药品种有限，地方标准仍然发挥着不可忽视的作用。

2 民族药标准及其实施中存在的问题

民族药标准及其检测技术是控制民族药生产质量、保证临床安全有效、提升民族药市场监管能力的重要手段，也是体现民族药技术含量的关键指标。但是，现阶段民族药标准存在许多问题，比如标准缺失、许多民族药缺乏法定标准物质、鉴别或检测的专属性不强以及基原混乱等问题。其中，民族药材基原混乱问题比较突出，存在“同名异物”“同物异名”“一药多原”等现象。由于地区用药习惯不同或翻译原因，对同一药材的标准规定经常不同，容易引起误用。此外，民族药制剂品种中部分药材存在倒挂现象，标准没有规定药材基原，对制剂的疗效和用药安全造成隐患。矿物类和有毒植物类民族药的安全性和质量控制研究薄弱，在质量安全性方面仅停留在检测方法上，相关的药理毒理学还有待深入研究[8-12]。

3 民族药对照药材首批研制的程序及关键技术要点

针对民族药标准缺乏法定标准物质的问题，中检院中药民族药检定所民族药室从2013年开始民族药对照药材的研制和发放，并制定了《中检院民族药对照药材首批研制指导原则（试行）》。

3.1 民族药对照药材的发展现状

对照药材是指基原明确、药用部位准确的优质中药材经适当处理后，用于中药材（含饮片）、提取物及中成药等鉴别用的国家药品标准物质。对照药材应是具有代表性的合格药材。不仅要满足标准检验合格，而且必须要有代表性。民族药对照药材的主要用途是用于民族药材、民族药饮片及民族药成方制剂的薄层色谱鉴别。民族药对照药材作为国家法定的药品检验对照物质，对国家药品标准的实施和民族药检验的规范化、重现性具有不可替代的重要作用。2013年中检院中药民族药检定所民族药室开始研制民族药对照药材，标准物质编号以66 开头，主要针对《卫生部药品标准》的藏药、蒙药、维吾尔药分册、国家药品标准和地方药品标准的民族药品种，至今已研制发放60 余种首批民族药对照药材品种，包含彝药、傣药、藏药、蒙药、壮药等民族药对照药材。

3.2 民族药对照药材的研制程序

民族药对照药材首批研制的程序可以分为以下10 个步骤（图1）。

图1 民族药对照药材首批研制的程序图

3.2.1 品种的确定

需要制备的标准物质品种是根据国家药品标准制定和修订提出的使用要求（品种、用途）来确定的。具体到对照药材来说，就是现行国家药品标准中薄层色谱鉴别项下使用对照药材作为对照的品种。需要注意两点：一是，未在国家药品标准和地方药材标准中规定制备的品种或列入暂行标准的品种，一般不列入研制品种名单。二是，因标准修订等原因需要备案申请的品种，标定科室标定后要待标准批准后方可发放。

3.2.2 原料收集与初检

首批研制的对照药材需有溯源样品作为对照物质，其基原的准确性至关重要，每批溯源样品应制备相对应的蜡叶标本作为定种鉴定依据。因此原料的收集应包括溯源标本、溯源样品和原料，三者缺一不可。溯源样品与蜡叶标本须采自同一产地，最好同株或同一块地。对照药材原料的产地与溯源样品的产地不能相同（至少不同县），最好能到主产区进行采集。溯源样品与原料应按照采收季节采用标准规定的药用部位，应保留药材的性状鉴定特征，不建议为饮片或粉末，应去除杂质、无霉变、无虫蛀。基原明确，并经过生药学和理化检验符合标定标准要求的药材样品才可以作为对照药材的备选原料。

3.2.3 基原鉴定与生药学鉴定

对照药材的首批研制需要做蜡叶标本的基原鉴定。基原鉴定是物种的鉴定，属于植物分类学范畴，依据《中国植物志》来完成。溯源植物标本应为带有花或果及主要鉴定特征部位的蜡叶标本，每批需2～3 份，一般左上角应附采集标签，右下角应附鉴定标签，应由权威专家给出物种的鉴定，并有专家签名。按照民族药对照药材首批研制程序要求，还应有具备基原鉴定资质的专业机构出具的基原鉴定报告。同时应出具各局部特征的实物照片（图2）。

图2 蜡叶标本（狭叶柴胡）及局部特征图

溯源样品和原料的生药学鉴定，依据的是对照药材标定标准，是按照标准的性状项和显微鉴别项进行检验。通常的检验顺序是标本的基原鉴定，然后依次是溯源样品的性状鉴定（图3）、原料的性状鉴定，再然后是溯源样品的显微鉴定（图4）和原料的显微鉴定。显微鉴定包括横切面、纵切面以及粉末的鉴定。

图3 溯源样品（灯笼草）的性状鉴定图

图4 溯源样品（灯笼草）的显微鉴定图

3.2.4 原料粉碎

生药学鉴定和理化初检合格后，根据品种需要，将原料按照制备量进行粉碎，制成均匀的药材粉末。

3.2.5 理化标定

将已经粉碎并混合均匀的原料粉末，按照对照药材标定标准规定的项目进行理化检验。理化标定前应先考察均匀性，确保粉碎混合均匀。对于首批制备的对照药材，按照标定标准规定的方法进行理化标定，包括薄层色谱鉴别、检查、浸出物以及含量测定。首批制备的对照药材，薄层色谱鉴别是以溯源样品作为对照物质，采用至少2种薄层色谱方法进行鉴别实验。检查、浸出物和含量测定应按标准规定的方法平行测定2 份，计算平均值。所有原始记录须使用统一备案的原始记录格式。

3.2.6 汇总报告

理化检验结束后，将原始记录与品种基本信息、标签和说明书、技术报告、相关的参考文献、标准复印件等汇总成完整的对照药材研制报告。

3.2.7 报告审核

根据专家意见，经补充、修改、完善后，经专家再次审核并通过后，经各级领导逐级审核后签发。

3.2.8 对照药材发放

将标定合格的对照药材原料粉末进行分包装、分发和零售；在中检院官网的国家药品标准物质目录查询模块，输入标准物质名称或编号即可以进行查询，可以获得标准物质的相关信息。

3.2.9 成品留样

完成分包装后，领取少量成品作为留样，供以后的溯源、稳定性核查、标化和检验使用。

3.2.10 对照药材报告归档

定期整理对照药材研制报告和相关资料，装订归档，专人负责，专柜保管。

4 民族药监管的思考

根据国家药监局的指导意见，民族药的发展必须把握统一性和特殊性两条原则。所谓统一性是指民族药首先是药，基本属性没有变，质量可控、安全有效是其基本出发点、根本落脚点。所谓特殊性是指民族药有比较鲜明的民族区域性，也有比较特殊的民族适用性，要遵循民族医药的规律，体现民族医药的特色，发挥民族医药的优势，促进民族医药的发展。

针对目前民族药标准无法有效实施与应用，只有标准没有标准物质，应对标准实施过程中的难点和技术问题进行立项研究。中检院现在已经开展针对《中国药典》、部颁标准、地方标准的民族药对照药材的研制工作并逐渐步入有序发展。

加强与民族省区药品检验机构的密切合作，依托地方药品检验单位机构的民族药研究基础，发挥其地域优势。多数地方民族药标准缺乏标准物质，无法实施和达到监管的需求，中检院着力推进由地方委托，中检院与地方省区共同研发民族省区地方药材标准中的民族药对照药材。由中检院起草《中检院民族药对照药材首批研制指导原则（试行）》，用于指导民族药对照药材的研制，目前已完成蓝刺头、青阳参等60多个民族药对照药材的标化工作。

从对照物质研制、标准提升、新技术新方法的应用、创新性研究模式等关键技术问题开展攻关研究，改变民族药基础研究薄弱的现状。在药品检验系统建立完善的能够应对民族地区用药安全突发事件的人员和技术储备，为国家药监局的监管提供可靠的技术支撑。