益气养荣组方联合培能药物治疗小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的临床疗效

王振强，王洪亮，张庆江，李小江，赵 芳，赵 阳，董雪珊，陈晶晶，周雍明

（1.河北中医学院附属沧州中西医结合医院 中医内科，河北 沧州061000；2.天津中医药大学第一附属医院 中医内科，天津 300381；3. 中国中医科学院广安门医院 中医内科，北京 100053）

小细胞肺癌是发生于支气管黏膜或腺体的一类肺恶性肿瘤，该病病因复杂，可极大的降低患者的生活质量，临床诊治有较大难度，根据中医证素针对性开展辨证施治是现有西医疗法的极大补充[1-2]。临床上对于病情严重的患者常采用化疗进行治疗，但研究表明[3-4]，在化疗时由于其特异性相对较差，部分医疗机构基于中医辨证采用针灸、中药口服液干预小细胞肺癌患者，可显著改善患者病情。随着医疗模式快速发展，中医治疗理念逐步得到人群的广泛认可，联合使用药物培能和中药汤剂益气养荣组方已逐步替代单一使用药物培能广泛应用于治疗小细胞肺癌化疗后骨髓抑制患者。为探究联合给药治疗小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的疗效，特进行了临床对照试验研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2018 年6 月在河北省沧州中西医结合医院治疗的120 例小细胞肺癌化疗后发生骨髓抑制的患者进行临床对照研究，本研究获得本院医学伦理委员会批准。对照组（52.85 ± 16.21）岁，病程（1.52 ± 0.49）年；观察组（52.96 ± 16.10）岁，病程（1.53 ± 0.51）年。两组患者原发肿瘤、病理分期、性别比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。

表1 两组患者一般资料对比［n（%），n = 60］Tab. 1 Comparison of general data of the two groups［n（%），n = 60］

1.2 诊断标准

（1）小细胞肺癌诊断标准 符合《常见恶性肿瘤诊治规范》[5]；符合国际抗癌联盟制定的TNM分期（2009 第7 版）[6]，经病理学或细胞学诊断的小细胞肺癌。

（2）骨髓抑制诊断标准 骨髓抑制分度的标准参照世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。

（3）中医诊断及辩证 依据《中医内科学》[7]虚劳病，同时参照《中医虚症辨证参考标准》[8]。辨证分型为脾肾两虚型：头昏、乏力、纳差、心悸、气短、面色少华、腰膝酸软、舌淡或淡红、脉细。

1.3 筛选标准

1.3.1 纳入标准 2 周内有化疗史，化疗均采用标准的方案和剂量，化疗开始后l 周内2 次检查白细胞，白细胞数低于4.0 × 109/L；符合中西医诊断和辨证标准者；化疗前常规心、肝、肾以及造血功能检查均无异常；Karnofsky 评分≥60 分；预计生存期大于3 个月；患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 本次入院前3 周内应用升白细胞药物的患者；因感染、免疫等其它因素引起的白细胞减少症患者；妊娠期妇女、精神病人不能配合治疗者；依从性差者；对中药过敏者；肝、肾功能严重障碍不能全程参与者。

1.4 分组及治疗方法

将两组患者随机分为对照组和观察组，每组60例，采用双盲方法进行干预治疗。两组均为需要化疗，多为初次化疗或距上次化疗至少1 个月的患者。全部病例治疗期间，停止对白细胞有不良影响的用药。1.4.1 对照组 培能（重组人粒细胞集落刺激因子，rhG-CSF，药物由哈药集团生物工程有限公司提供）均采用皮下注射，WBC ＜ 3.0 × 109/L时开始应用，用量为200 μg/d，直到WBC ≥4.0 × 109/L 时停药。连用7 d 白细胞总数仍低于正常值时可继续使用。如化疗过程中出现Ⅰ度、Ⅱ度白细胞降低，化疗继续进行，化疗结束后24 h 给予培能200 μg/d。

1.4.2 观察组 培能用药方法同对照组，结合服用中药汤剂，具体如下：①在WBC ＜ 3.0 × 109/L 时开始予以自拟益气养荣汤，每日1 剂，水煎，取汁500 mL，分2 次口服，时间2 周。自拟益气养荣汤由黄芪30 g、党参15 g、茯苓15 g、白术15 g、补骨脂15 g、白芍30 g、鸡血藤30 g、姜黄20 g、当归6 g、女贞子15 g、墨旱莲15 g、甘草15 g、焦三仙30 g、鸡内金30 g、猫爪草15 g、蜂房8 g 组成；②随症加减：外感者加葛根、银花等；气虚明显者重用黄芪、菟丝子、五味子、人参，并予以仙鹤草、山药等；阴虚明显者，加沙参、麦冬、石斛、女贞子、墨旱莲、鳖甲等；热毒盛者，重用生地、石膏、连翘、葛根、西洋参；热壅血瘀者，加生地、丹皮、赤芍、紫草、茜草；热闭心包者加羚羊角粉，必要时服安宫牛黄丸等[9]。

1.5 观察指标

患者入院时采集基本资料（性别、年龄、病程等）和原发肿瘤类型以及病理分期等，治疗前后分别对患者的外周血细胞计数（白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数）、肝、肾功能相关指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶，肌酐、尿素氮）以及中医证候和KPS、FACT-L 评分进行评价，治疗后对患者骨髓抑制率及不良反应发生率进行评价。

1.5.1 中医证候评分 治疗前后分别观察患者的脾气虚症状，并对乏力、面色、食欲、头晕心悸和腹胀五个症状进行积分，然后根据症状无、轻度、中度、重度分别按0、1、2、3 分计分，总分之和即为评分，评分越高代表病情越严重[10]。

1.5.2 生活质量评分 生活质量采用KPS 量表进行评价，分数范围为0 ～ 100 分，分数越高表示患者生存质量越好[11]。

1.5.3 癌症治疗功能评分 采用FACT-L 量表（中文版）[12]进行，共分5 个方面，5 个等级，36 个条目，正向条目直接计0 ～ 4 分，逆向条目则反向计分。

1.5.4 骨髓抑制分级 世界卫生组织抗癌药物急性亚急性毒性反应分级标准，临床上将骨髓抑制分为5度：0 度,白细胞≥4.0 × 109/L，中性粒细胞≥2.0 ×109/L；I 度，白细胞（3.0 ～ 3.9）×109/L，中性粒细胞（1.5 ～ 1.9）× 109/L；Ⅱ度，白细胞（2.0 ～ 2.9）×109/L，中性粒细胞（1.0 ～ 1.4）×109/L；III 度，白细胞（1.0 ～1.9）×109/L，中性粒细胞（0.5 ～ 0.9）×109/L；IV 度，白细胞＜ 1.0×109/L，中性粒细胞＜ 0.5×109/L。

1.6 统计学方法

用SPSS 20.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差 （±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料用例与百分数[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后外周血细胞计数的比较

比较两组患者治疗前白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后两组患者白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数均降低（P＜ 0.05），以观察组更明显（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前和治疗后外周血细胞计数的比较（±s，n = 60）Tab. 2 Comparison of peripheral blood cell count between two groups before and after treatment （±s，n = 60）

表2 两组患者治疗前和治疗后外周血细胞计数的比较（±s，n = 60）Tab. 2 Comparison of peripheral blood cell count between two groups before and after treatment （±s，n = 60）

d ± sd t配对 P白细胞/% 对照组 6.64 ± 1.10 5.26 ± 0.89 1.14 ± 0.21 7.555 0.000观察组 6.71 ± 1.05 4.02 ± 0.74 2.52 ± 0.30 16.221 0.000 t 0.356 8.298 852.08 P 0.722 0.000 0.000中性粒细胞/% 对照组 4.35 ± 0.72 2.24 ± 0.51 2.01 ± 0.36 18.524 0.000观察组 4.28 ± 0.69 1.59 ± 0.35 2.50 ± 0.16 26.931 0.000 t 0.543 8.140 92.822 P 0.587 0.000 0.000血红蛋白/（g/L） 对照组 108.69 ± 8.23 83.16 ± 7.04 25.71 ± 1.11 18.260 0.000观察组 110.25 ± 8.62 74.36 ± 6.31 30.67 ± 1.25 26.024 0.000 t 1.014 7.210 528.200 P 0.313 0.000 0.000血小板计数/（×109/L） 对照组 218.37 ± 16.35 175.28 ± 12.06 30.05 ± 3.03 16.429 0.000观察组 220.71 ± 15.97 127.36 ± 10.39 93.25 ± 9.25 37.953 0.000指标 组别 治疗前 治疗后t 0.793 23.318 2 529.50 P 0.429 0.000 0.000

2.2 两组患者治疗前后肝、肾功能相关指标的比较

比较两组患者治疗前肝、肾功能相关指标，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后两组患者丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶指标含量均增加（P＜0.05），以观察组更为明显（P＜0.05）。治疗后两组患者肌酐、尿素氮比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前和治疗后肝、肾功能相关指标的比较（±s，n = 60）Tab. 3 Comparison of liver and renal function indexes between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

表3 两组患者治疗前和治疗后肝、肾功能相关指标的比较（±s，n = 60）Tab. 3 Comparison of liver and renal function indexes between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

d ± sd t配对 P丙氨酸转氨酶/（U/L） 对照组 16.25 ± 2.58 35.05 ± 3.79 18.25 ± 1.44 11.808 0.000观察组 16.03 ± 2.47 39.47 ± 4.21 23.60 ± 1.38 37.198 0.000 t 0.477 6.044 431.713 P 0.634 0.000 0.000天冬氨酸转氨酶/（U/L） 对照组 21.41 ± 2.39 39.25 ± 4.05 17.25 ± 1.30 29.385 0.000观察组 21.30 ± 2.45 45.08 ± 4.81 22.39 ± 2.27 34.123 0.000 t 0.248 7.182 231.652 P 0.804 0.000 0.000肌酐/（μmol/L） 对照组 65.05 ± 3.92 90.24 ± 6.37 24.71 ± 2.13 26.087 0.000观察组 65.24 ± 3.85 91.01 ± 6.84 24.60 ± 2.79 25.431 0.000 t 0.268 0.638 0.058 P 0.789 0.525 0.808尿素氮/（mmol/L） 对照组 13.49 ± 2.59 6.94 ± 1.26 5.27 ± 1.11 17.615 0.000观察组 13.71 ± 2.68 7.02 ± 1.31 6.66 ± 0.85 17.372 0.000指标 组别 治疗前 治疗后t 0.499 0.340 59.309 P 0.619 0.734 0.000

2.3 两组患者治疗前后中医证候和KPS、FACT-L评分的比较

比较两组患者治疗前中医证候评分、KPS 评分、FACT-L 评分，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后两组患者中医证候评分降低，KPS 评分、FACT-L 评分增加 （P＜ 0.05），以观察组更为明显 （P＜ 0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前和治疗后中医证候和KPS、FACT-L 评分的比较（±s，n = 60）Tab. 4 Comparison of TCM syndromes, KPS and FACt-L scores between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

表4 两组患者治疗前和治疗后中医证候和KPS、FACT-L 评分的比较（±s，n = 60）Tab. 4 Comparison of TCM syndromes, KPS and FACt-L scores between the two groups of patients before and after treatment（±s，n = 60）

d ± sd t配对 P中医证候评分 对照组 9.25 ± 1.54 7.26 ± 1.13 2.02 ± 0.31 8.070 0.000观察组 9.31 ± 1.62 6.29 ± 1.04 2.84 ± 0.23 12.121 0.000 t 0.208 4.892 270.765 P 0.836 0.000 0.000 KPS 评分 对照组 62.38 ± 2.48 75.26 ± 4.32 12.11 ± 1.38 20.029 0.000观察组 62.49 ± 2.56 81.69 ± 5.51 18.74 ± 1.05 24.478 0.000 t 0.239 7.113 877.120 P 0.811 0.000 0.000 FACT-L 评分 对照组 65.09 ± 3.47 72.49 ± 4.62 7.41 ± 1.15 9.920 0.000观察组 65.37 ± 3.56 79.03 ± 4.95 13.80 ± 1.00 17.354 0.000指标 组别 治疗前 治疗后t 0.436 7.481 1 054.872 P 0.663 0.000 0.000

2.4 两组患者骨髓抑制率及不良反应发生率的比较

观察组患者骨髓抑制率低于对照组患者（P＜0.05），两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表5。

表5 两组患者骨髓抑制率及不良反应发生率的比较 [n(%），n = 60]Tab. 5 Comparison of bone marrow suppression rate and incidence of adverse reactions between the two groups [n(%），n = 60]

3 讨论

小细胞肺癌作为临床上常见的一种肺恶性肿瘤，临床表现主要表现为咳嗽、咯血、呼吸困难和发热等，该病病情严重，轻则可对患者的生活质量造成极大地影响，重则患者可因并发症状而出现死亡。就临床治疗现状而言，小细胞肺癌患者在治疗后常出现骨髓抑制等并发症，这极大地影响了患者的生活质量。临床上对于骨髓抑制常采用输血治疗、干细胞移植、培能药物等方法进行治疗，西医疗法因药物毒性或代谢影响也会对患者身体状态造成一定不利影响，中西医疗法因联合用药可在一定程度上减少单一药物的毒副作用，还可充分发挥不同药物协同效应[13]。

培能药物联合益气养荣组方治疗后，观察组患者白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数明显低于单独使用培能药物的对照组患者，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶指标含量明显高于对照组患者。培能药物是一种人工合成的人粒细胞集落刺激因子，其可选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终未分化细胞的功能[14]。同时，其可促进骨髓干细胞进入外周血液中，继而促使组织细胞的再生，从而适当恢复肿瘤患者机体功能[15]。中医角度认为小细胞肺癌患者在进行化疗后出现骨髓抑制是因化疗后机体内会产生药毒的缘故，因药毒入血后会与脉道运行之气血相博，致气血运行失常，气血瘀滞不通，导致经络脉不通，最终导致气血两伤，肝脏受损。益气养荣组方中含有黄芪、党参、当归、白芍、补骨脂、鸡血藤、姜黄、女贞子、墨旱莲等药物，方中黄芪、党参可补中益气[16-17]；当归、白芍可养血补血，当归配黄芪乃取当归补血汤之义，有补气生血之效[18-19]；补骨脂、鸡血藤、姜黄可益气扶正、解毒祛瘀[20-21]；女贞子、墨旱莲可滋补肝脏，故而两者联合使用后，观察组患者的骨髓抑制程度相对较低，肝功能相对较好。

两组患者治疗后中医证候和KPS、FACT-L 评分均有明显改善。说明对于小细胞肺癌化疗后骨髓抑制患者而言，无论采取何种治疗方法，其病情和生活质量均会得到一定程度的改善。原因在于在使用药物治疗后，患者的身体状况会得到一定程度的好转，故而生活质量相对较高。但治疗后观察组患者中医证候评分明显低于对照组患者，KPS、FACT-L 评分明显高于对照组患者。分析原因，观察组患者除使用培能药物进行治疗外，还使用了益气养荣组方进行治疗。进一步分析益气养荣组方各组分对肿瘤细胞的具体影响，方中的补骨脂、姜黄、猫爪草、蜂房等药物除补气益血作用外还具有一定的抗癌作用，其可能通过下调信号素表达来抑制肿瘤细胞的增殖过程，因此可改善患者的体质，提高患者的生活质量[22-23]。故而治疗后观察组患者的病情会得到明显改善，生活质量会相对较好。

4 结论

相比于单独使用培能药物进行治疗，小细胞肺癌化疗后患者联合使用培能药物和益气养荣组方的治疗效果更佳，骨髓抑制情况改善相对较好。对于小细胞肺癌化疗患者，适用情况下推广培能药物和益气养荣组方的联合使用能取得更好的疗效，积极促进患者预后。但是该研究亦有一定不足，病例纳入时间较久，后续研究需在此基础上进一步进行前瞻性研究。