近六年中医药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床随机对照试验评价指标现状分析

田望望，王至婉

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是以夜间打鼾、呼吸暂停、白天乏力、嗜睡为主要表现的一种疾病，长期患病易致高血压、冠心病、糖尿病和脑血管疾病，甚至可能出现夜间猝死［1］。有研究对16个国家提供的OSAHS的流行病学数据进行分析发现，估计全球30～69岁人群中有9.36亿患有轻度至重度OSAHS，4.25亿患有中度至重度OSAHS，其中中国受影响人数最多，其次是美国、巴西和印度［2］。西医治疗OSAHS提倡长期、多学科的治疗管理，包括控制体质量、饮食及呼吸机治疗，必要时行手术治疗。目前还没有治疗OSAHS的特效药［3］。中医通过整体观结合辨证论治的方法治疗OSAHS效果佳。

中医学无OSAHS的病名，根据症状将其归于“鼾症”“鼾眠”“嗜卧”“嗜睡”“多寐”等［4］。《素问·逆调论》中记载：“鼾，鼻息有声也”，这是对打鼾症状最早的描述。张仲景《伤寒论·辨太阳病脉证并治第一》中记载：“风温为病，脉阴阳俱浮，自汗出，身重，多睡眠，鼻息必鼾，语言难出”［5］，多睡眠即嗜睡为其主要特征。巢元方《诸病源候论·卷三十一·鼾眠候》中记载：“肥人眠作声者，但肥人气血沉厚，迫隘喉间，涩而不利亦作声”。随着人们对OSAHS危害程度的重视，且在西医治疗效果不佳的情况下，中医药治疗OSAHS的效果引起越来越多临床医生的重视，中医药治疗OSAHS的临床随机对照试验（RCTs）也越来越多，但由于不同RCTs结局指标繁多或同一结局指标判定标准不一致，给中医治疗OSAHS的疗效评价带来挑战。本研究对近6年中医药治疗OSAHS的临床RCTs评价指标进行提取、分析，旨在为中医药治疗OSAHS的临床RCTs选择合理的评价指标提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究对象为OSAHS患者，符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（基层版）》［6］中的诊断标准；（2）纳入研究为中西医及中医药治疗OSAHS的临床RCTs；（3）干预措施为汤剂（中药汤剂、颗粒剂、膏剂）、中成药、中医外治法（针刺、灸法、推拿、穴位贴敷等）；（4）评价指标为研究中所有结局指标；（5）文献发表期刊为中国科技核心及以上。

1.2 排除标准 （1）OSAHS诊断不明确；（2）合并其他疾病；（3）基础研究及文献综述、个人经验等。

1.3 文献来源 检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed等，检索时间为2015-01-01至2021-10-20，以“睡眠呼吸暂停综合征、OSAHS”和“中药汤剂、草药、中医、中西医、针刺、穴位贴敷、穴位注射、灸法、八段锦、针刺、针、刮痧、拔罐、推拿、气功、太极、贴、穴”“Sleep apnea syndrome、OSAHS”or“Chinese medicine decoction、herbal medicine、traditional Chinese medicine、Western medicine、acupuncture、acupoint application、acupoint injection、moxibustion、Baduanjin、scraping、cupping、massage、 Qigong、Tai Chi、Baduanjin、sticking、acupoint”为关键词。

1.4 文献筛选与资料提取 将检索到的文献导入EndNote软件，通过EndNote软件排除重复文献；由2名研究者分别对文献进行筛选并提取数据，若遇意见分歧，则互相讨论或与第三位权威专家协商。收集文献的基本特征，包括第一作者、样本量、性别、年龄、病程、干预措施、中医证型、疗程、结局指标。

1.5 研究方法 按照评价指标的功能属性分为6个指标域［7］，包括中医症状/体征、理化指标、生活质量、远期预后、安全事件、症状体征。

1.6 质量评价 使用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险［8］；使用RevMan 5.4软件评价文献质量，评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚。以低风险、不明风险、高风险表示方法使用正确与否。2名研究人员独立完成评价后进行交叉核对，若遇意见分歧，则互相讨论或与第三位权威性专家协商。

1.7 统计学方法 将文献的基本特征（第一作者、题目、发表时间、性别、年龄、病程、干预措施、测量时点、评价指标）等录入Excel 2016中建立评价指标数据库，利用Excel中数据透视功能对评价指标使用频次进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献952篇，按照纳入、排除标准，通过仔细阅读最终纳入41项研究［9-49］，均为中文文献，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献的质量评价 文献偏倚风险评估结果：（1）随机方法：14项研究为随机数字表法，3项研究为随机顺序法，1项研究为随机抽签法，评为低风险；23项研究仅提及“随机”或未描述分组方式，评为不明风险。（2）分配隐藏：研究均未提到是否采用分配隐藏的方式，故评为不明风险。（3）盲法：盲法包括对受试者及研究者施盲、对结局评价者施盲，纳入研究均未提及盲法的实施，故评为不明风险。（4）数据完整性：纳入研究均无脱落病例，数据完整，故评为低风险。（5）选择性报告：纳入研究均报告了所有结局指标，故评为低风险。（6）其他偏倚：纳入研究均未见明显其他偏倚，故评为不明风险。偏倚风险评估结果见图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险项目所占比例评价图Figure 2 Proportional risk assessment chart for items with risk of bias in included literature

2.3 纳入文献的特征 41项研究共包含2 971例患者。27 项研究［9-12，14-17，19-22，24，26，31-32，35，37，39，41，43-49］报道病程，22 项研究［9，12，15-17，19-20，22-25，27，30-32，35，37，40，42，44，48-49］描述中医证候（包括痰瘀互结证5项，痰湿互结兼肺脾气虚证5项，痰湿内阻证5项，气虚痰瘀互结证4项，痰热夹瘀证1项，痰气互结证2项）；25项研究［9，11，13，15-16，19-22，24-27，29-33，35，39-42，44，47］应用中药汤剂，8 项研究［10，12，17，23，36-37，45，48］应用针刺，5 项研究［14，18，28，38，49］应用中成药（包括痰热清注射液、三贝苎麻鼾胶囊、鼻炎通窍颗粒、蓝芩口服液）、1项研究［46］应用中药熏蒸+手指点穴，1项研究［34］应用穴位埋线，1 项研究［43］应用耳穴按压；15 项研究［11，14，16，17-20，23，26，29，31-32，35-36，49］疗程为 1 个月，13 项研究［9，12，13，21，25，33，37-38，40，42-45］疗程为 3 个月，7 项研究［15，24，27，30，24，39，47］疗程为 2 个月，2 项研究［41，46］疗程为 1 周，1项研究［48］疗程为3周，1项研究［28］疗程为40 d，1项研究［22］疗程为6周，1项研究［10］疗程为20 d。35项研究［9，11-21，23-27，29-40，42-45，47，49］测量时点为 1～3 个月，2项研究［41，46］测量时点为1周，1项研究［10］测量时点为20 d，1项研究［48］测量时点为3周，1项研究［28］测量时点为40 d，1项研究［22］测量时点为6周。见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included articles

（续表1）

2.4 结局指标

2.4.1 指标域及使用频次 对41项RCTs规范化处理后，共纳入70个评价指标，使用频次1～38次，总使用频次270次。根据相关指标属性［7-8］进行分类：理化指标173频次（64.07%）、症状体征36频次（13.33%）、安全事件11频次（4.07%）、中医症状/体征评分17频次（6.29%）、远期预后0频次、生活质量33频次（12.22%）。使用频次较多的指标为睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）（38次，14.07%）。见图3。

图 3 指标域树状图Figture 3 Tree diagram of index domain

2.4.2 指标使用频次 在70个评价指标中，使用频次≥2次的有28个，排名前5的为AHI〔使用38次（14.07%）〕、总有效率〔使用30次（11.11%）〕、夜间最低血氧饱和度（LSpO2）〔使用26次（9.62%）〕、Epworth嗜睡量评分〔使用22次（8.14%）〕、中医症状积分〔使用17次（6.29%）〕。见表2。

表2 使用频次≥2次的评价指标〔N=270，n（%）〕Table 2 Outcome indexes with frequency≥2

2.4.3 指标组合 使用单个指标的有4项研究［12，14，30，41］；2 种组合指标的有 14 项研究［18，21，23-26，28-29，31，33-34，36-38］，总有效率、理化指标组合较多（6项研究［18，28，33，36-38］）；3 种组合指标的有 16 项研究［10-11，13，15-16，19-20，22，27，35，39-40，42，45-46，48］，总有效率、理化指标、生存质量指标较多（8项）；4种组合指标的有7项研究［9，17，32，43-44，47，49］。见表 3。

表3 评价指标组合情况〔N=41，n（%）〕Table 3 Evaluation of the combination of indicators

2.4.4 指标测量时点 使用最多的评价指标为AHI，38项研究［9-14，16-29，31-37，39-49］共报告了 11 个测量时点，测量时点为7 d～6个月，报告最多的测量时点为治疗后28 d（21.95%），其中有1项研究在第3、6个月后测量；26 项研究［9-12，14，16-17，20，22-23，25-29，31，35，37-38，41-42，44，46-49］报告了LSpO2，共有10个测量时点，范围为7 d～3个月，7项研究（17.07%）测量时点在治疗28 d后；30项研究［9-11，13，15，17-22，24，26-29，32-33，35-39，43-49］报告了总有效率，共有11个测量时点，范围为7 d～3个月，其中8项研究测量时点为治疗后28 d（19.51%），1项研究测量时点分别在第 1、2、3、6个月；22项研究［9-11，13，16-17，20-21，23，36-27，31-32，34-35，40，42-46，49］报告了 Epworth 嗜睡评分，测量时点范围在治疗7 d～6个月后，其中7项研究测量时点在治疗 28 d 后；17 项研究［9，15-17，20，22，24，27，29，32，39-40，42-44，47，49］报告了中医证候评分，共有 7 个测量时点，范围为14～84 d，最多为84 d后（5项研究）；10项研究［9，13，15-18，25，31，36，42］报告了肿瘤坏死因子（TNF）α 测量时点，共有5个测量时点，最多在治疗1个月、84 d后；8 项研究［9，17，26，35，40-41，44，46］报告了最长呼吸暂停时间，测量时范围为 7～84 d；7 项研究［9，13-14，16，18，31，42］报告了超敏C反应蛋白（hs-CRP）测量时点，最多为治疗1个月。见表4。

表4 排名前8的评价指标测量时点统计〔N=158，n（%）〕Table 4 Statistics of the measurement time points of the top 8 indicators ranked by frequency

3 讨论

疗效评价指标是衡量干预措施有效性的标尺，因此选择合适指标是临床RCTs成功的关键［50］。本研究通过对近6年中医药治疗OSAHS的临床RCTs进行整理、分析，共纳入41项RCTs，涉及70个评价指标，通过分析发现中医药治疗OSAHS临床RCTs疗效评价指标存在一定问题。

3.1 评价指标中理化指标偏多，各指标差异性大 本研究发现，70个评价指标中最少的使用1次，最多的使用38次；41个评价指标仅使用1次，使用次数差异大。说明中医药治疗OSAHS的临床RCTs评价指标差异很大，影响了RCTs的严谨性，建议在今后设计临床RCTs时选择合理的评价指标，减少参考意义较小评价指标的使用。

3.2 主要评价指标与次要评价指标混淆不清 主要评价指标能够反映临床试验最终目的、准确反映疗效［51］。次要评价指标可以为主要评价指标补充与支持，也可以反映次要研究结局。在1项临床RCT中，主要评价指标不应超过2个；次要评价指标可以有多个，但也不宜太多。本研究纳入的41项RCTs中，部分研究主、次评价指标区分不明确，主要评价指标和次要评价指标组合较混乱，这也会影响最终研究结果。建议未来在设计RCTs时，应该抓主要评价指标，同时根据试验要求选择重要的次要评价指标，切忌主要评价指标和次要评价指标的滥用。

3.3 “替代指标”使用较少、选择不合理 替代指标是指可以代替重要临床结果的生物学指标及与症状、功能评价相关的指标［52］。生物标志物具有易于测量、能节约财力和物力等特点［53］，可作为替代指标。OSAHS的生物标志物包括炎性反应相关细胞因子、氧化应激指标和易感基因等。在本研究纳入的41项RCTs中“替代指标”使用较少，如IL、TNF-α、血清miRNA-92a、血清丙二醛、超氧化物歧化酶、hs-CRP等生物标志物。部分研究中对相关生物标志物的特异度、灵敏度和有效性的认识不明确，不能作为合格的替代指标。建议未来选择能够反映OSAHS特异度、灵敏度的替代指标。

3.4 对远期预后及生存质量指标关注不足 生存质量与预后是能够反映患者治疗效果的直观指标，也是临床试验的研究目的。在本研究纳入的41项RCTs中，均未提及远期预后指标，降低了临床研究的价值；生存质量使用仅33次（12.22%），且生存质量评价均以量表评分为标准，存在主观性。建议未来应重点关注远期预后指标，加强对生存质量的关注。

3.5 中医药特色结局指标使用较少 本研究纳入的41项RCTs中，中医特色的结局指标使用较少，仅17项RCTs报告了中医症状/体征，但仅以主要证候评分为指标，具有中医特色的诊疗体系如舌诊、脉诊等未报告。另一方面中医评价指标参考标准不统一也会影响研究结果。本研究发现中医药治疗OSAHS的临床RCTs缺少中医特色结局指标，希望未来重视中医特色结局指标的使用，且亟须建立完善中医临床疗效评价指标体系。

3.6 对安全性指标关注不足 安全指标是RCTs必不可少的指标。在本研究纳入的41项RCTs中安全性指标仅占所有指标的4.07%，关注度严重不足，1项报告了不良反应，但报告中处理方式未说明，不符合当前CONSORT声明中的报告要点［54］。建议未来中医药治疗OSAHS的临床RCTs重视安全指标的使用。

3.7 复合指标组合的应用不规范 复合指标是指多个指标的组合［55］。本研究纳入的41项RCTs中30项使用总有效率作为评价指标，一部分研究将前后症状评分差值转化为百分比；一部分将单个指标信息命名为“总有效率”。另一方面总有效率参考标准不统一，也会影响研究结果。本研究纳入的41项RCTs中参考标准包括自定义、《中医病证诊断疗效标准修订技术方案》［56］、《中药新药临床研究指导原则（试行）》［57］、《24个专业105个病种中医诊疗方案》［58］、《实用内科学》［59］、《有关鼾症及阻塞性睡眠呼吸暂综合征疗效评定的意见》［60］、《阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（基层版）》［6］、《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准及悬雍垂颚咽成形术适应证》［61］、MOS 36-Item短形式健康调查（SF-36）［62］等。评价指标参考标准不统一会影响试验结果的严谨性。

3.8 评价指标测量时点跨度大 测量时点不同影响试验结果，同一指标、测量时点不一样也会影响试验结果。本研究测量时点最短为7 d，最长6个月。测量时点使用最多为1个月，其次是3个月。部分评价指标测量时点较多，1项研究治疗后第1、2、3、6个月各测量1次。建议今后在设计临床RCTs时选择合理的评价指标测量时点，不同中医药干预措施选择对应测量时点，不能一概而论。

综上所述，本研究通过对近6年中医药治疗OSAHS的临床RCTs研究进行分析，发现评价指标的选择存在一些问题，如评价指标的选择差异性大、主要结局指标和次要结局指标区分不清楚、“替代指标”不合理、特异性不强等问题，直接影响了中医药治疗OSAHS的临床RCTs的真实性、科学性、规范性。未来需要扩大文献检索年限，进一步深入研究，积极推进中医药核心指标集的建立。

作者贡献：田望望进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据处理、论文撰写、结果的分析，对文章整体负责、监督管理，负责论文的修订；王至婉负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。