创伤后应激障碍的神经内分泌相关发病机制研究进展

赵旭康 曹阳 史艳茹 崔龙彪 蔡敏

摘要：创伤后应激障碍（PTSD）发病受多种因素影响，其中生物学相关的病理生理机制对深入理解PTSD的发病，寻找有效的客观诊疗标志以及研发新的治疗药物十分重要。目前已有的研究表明，遗传因素、下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱、神经递质失衡、免疫系统失调及炎症反应等在PTSD病理进程中发挥重要作用。其中，大量的研究证实神经内分泌相关的基因、内分泌因子表达异常是PTSD产生的重要原因。

关键词： 创伤后应激障碍;发病机制;神经内分泌系统;下丘脑-垂体-肾上腺轴;神经递质

【中图分类号】  R641【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）13--01

创伤后应激障碍（Post traumatic stress disorder， PTSD）是指个体在经历重大创伤性事件如战争、重大灾害等，之后延迟出现并持续存在的一系列精神症状。本病的1年患病率为0.2%到3.8%，终生患病率从1.3%到12.2%不等。下丘脑-垂体-肾上腺轴（The hypothalamic–pituitary–adrenal axis， HPA轴）及其相关神经内分泌系统被证实是控制应激反应的主要神经内分泌系统。

1.HPA轴与PSTD发病之间的关系

1.1 HPA轴基础活动改变

另一部分研究提示PTSD患者皮质醇水平升高或无变化。导致这一差异的原因与研究人群、取样时间及部位、创伤类型、病程及样本量的不同有关。另外，皮质醇水平呈现时间依赖性：早期皮质醇由于HPA轴激活而分泌增加;随着疾病进展，皮质醇可能导致HPA轴负反馈的过度敏化，从而分泌降低，最终表现为先高后低的非线性变化。

1.2 HPA相关基因的表达发生异常

1.2.1 FKBP5

大屠杀幸存者中FKBP5的GR结合增强子区域甲基化水平下降，提示该基因会被应激所致的高水平皮质醇去甲基化，从而导致表达增加。

1.2.2 PACAP1R1

PACAP1R1是ADCYAP1R1的变体，其多态性减少了受雌激素受体结合所调控的ADCYAP1R1表达，从而解释了女性为何PTSD发生更多。

1.3 HPA轴负反馈调节

PTSD患者的糖皮质激素受体较正常人群表達增加。另外，PTSD患者脑中糖皮质激素受体的敏感性和表达的变化可能是HPA轴功能调节紊乱的重要原因，这可能是未来PTSD干预的靶点之一。

2.与PTSD有关的神经内分泌因子

2.1促肾上腺皮质素释放激素（CRH）

由于CRH拮抗剂的肝毒性以及临床试验的阴性结果，目前尚无相关PTSD治疗药物上市。但是由于CRH在应激适应和PTSD发病中的重要作用，值得去探索相关PTSD的治疗药物。

2.2肾上腺皮质激素 （ACTH）

Shalev等发现高ACTH水平与创伤后男性而非女性罹患PTSD风险增高有关;另外Rasmusson等发现有童年创伤经历且共病抑郁症的未治PTSD女性ACTH水平增加，对CRH激发试验存在持续反应。

2.3 糖皮质激素（Glucocorticoids， GR）

GR对外周巨噬细胞相关基因调控能够上调含糖皮质激素反应元件启动子的应激保护基因，但PTSD患者由于GR表达不足或者上调的GR数目、敏感度相对低皮质醇水平/活性而言并不够充分导致GR相关信号通路失活。

2.4 17β-雌二醇

雌二醇促进恐惧消退，这一作用由β雌激素受体介导，也可由雌激素受体α-敏感性PAC1受体和下游ALLO介导。17β-雌二醇还能够通过其他负性调节机制降低PTSD风险、减少自杀和冲动性攻击行为。

3.其他与神经内分泌系统有关的神经递质、调质

除了神经内分泌系统及其相关因子之外，一些神经递质、调质和神经内分泌系统间存在着密切的联系，具体简述如下：

3.1 五羟色胺能和去甲肾上腺素能系统

目前PTSD的治疗药物都是针对五羟色胺和去甲肾上腺素能系统的再摄取抑制剂。有研究认为，应激条件下女性色氨酸（5-HT前体）较男性消耗更多;因此PTSD女性患者可能对SSRIs疗效更好。

3.2 GABA能神经甾体及其受体

PTSD患者或动物模型都存在血清GABA下降、皮质GABA减少以及GABAA受体与苯二氮卓结合降低的现象[1]。研而且PTSD女性患者脑脊液水平中GABA能孕酮代谢产物—四羟孕酮及其异构体孕烷醇酮水平明显下降[2]。

3.3 神经肽Y（NPY）

外周NPY能通过血脑屏障，因此应激时外周交感神经系统以及肾上腺髓质NPY生成减少是导致脑脊液NPY水平下降的原因之一。NPY水平下降所致NE释放增加促进了条件性恐惧、抑制了恐惧消退;也介导了例如解离、负性情绪等症状[3]。

3.4 C反应蛋白（CRP）

Miller等通过对顶端CRP-相关DNA甲基化位点的研究发现PTSD的严重程度、外周CRP表达水平与CRP在该位点甲基化水平密切相关。

4结论

本综述提示HPA轴功能异常除了直接导致PTSD相关的临床症状外，还通过影响脑内的神经内分泌因子介导PTSD的症状，为未来进一步阐明PTSD发病机制、筛选有效治疗靶点提供了潜在的研究方向。

参考文献：

1.Trousselard M， Lefebvre B， Caillet L， Andruetan Y， de Montleau F， Denis J and Canini F. Is plasma GABA level a biomarker of Post-Traumatic Stress Disorder （PTSD） severity？ A preliminary study. Psychiatry Res. 2016; 241：273-279.

2.Cardin JA. Snapshots of the Brain in Action： Local Circuit Operations through the Lens of gamma Oscillations. J Neurosci. 2016; 36（41）：10496-10504.

3.Ligthart S， Marzi C， Aslibekyan S， Mendelson MM， Conneely KN， Tanaka T， Colicino E， Waite LL， Joehanes R， Guan W， Brody JA， Elks C， Marioni R， et al. DNA methylation signatures of chronic low-grade inflammation are associated with complex diseases. Genome Biol. 2016; 17（1）：255.

基金项目：国防科技项目基础加强计划计划技术领域基金《重复经颅磁刺激作为军事精神应激损伤早期预防新策略的研究》：2019-JCJQ-JJ-087;陆军后勤部军队重点课题《战时药物早期干预及时效救护关键技术研究》：BLJ19J009-2

作者简介：赵旭康（2020年出生 ），男，民族，河北石家庄人，本科在读。研究方向：医学心理学。55C6C8A6-BE09-4639-B1D1-919CABAE7DD8