7种口服中成药联合三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡和胃炎的经济学评价

夏如玉 梁婉娴 刘春晖 金雪晶*

作者单位：1.北京中医药大学循证医学中心，北京 100029；2.北京中医药大学国际循证中医药研究院，北京 100029；3.北京国铭博思医药科技有限公司，北京 100036

幽门螺杆菌（helicobacter pylori,Hp）为革兰阴性菌，世界范围内50%～80%成人有Hp 感染，我国感染率约为50%[1]。Hp 已被世界卫生组织（World Health Organization,WHO）国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）列为癌症的第一类致病因素。大量研究资料表明，Hp 感染为慢性活动性胃炎的主要病因，在消化性溃疡的发病和复发中起着重要作用[2-5]。临床常用Hp 根除治疗措施有三联疗法和四联疗法，随着三联、四联疗法的使用，Hp 对抗菌药物的耐药性不断提高，还伴有铋剂不良反应、患者依从性低等问题，临床Hp 根除治疗仍面临挑战，优化Hp 相关性消化性溃疡和胃炎的治疗方案也成为亟待解决的问题。

国内多中心临床研究结果显示，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPI）标准三联疗法联合中成药可明显提高Hp 根除率，有效减少抗Hp 治疗的不良反应，提高消化性溃疡愈合质量，以及协助改善临床症状[6-7]。但不同口服中成药联合三联疗法治疗Hp 相关性消化性溃疡和胃炎的临床效果差异目前尚不清楚。为全面综合评价不同口服中成药治疗Hp 相关性消化性溃疡和胃炎的临床疗效和经济性，本研究通过网状Meta 分析方法及采用决策树模型进行成本-效果分析，比较不同中成药联合三联疗法治疗Hp 相关性消化性溃疡和胃炎的有效性和经济性，为临床治疗提供证据参考。

1 资料与方法

1.1 网状Meta 分析

1.1.1 文献检索计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、Cochrane Library。检索时限为建库至2020年12月31日。检索词包括：荆花胃康、胃苏、气滞胃痛、加味左金、香砂六君、安胃疡、枳术宽中、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、Hp、三联、PPI。

1.1.2 纳入及排除标准纳入标准：1）口服中成药治疗Hp 相关性消化性溃疡和胃炎的临床随机及非随机对照试验；2）目标人群经快速尿素酶试验、13C或14C 呼气试验、Hp 细菌培养或组织病理学检查的一项或多项检查诊断为Hp 感染，并经胃镜检查诊断为胃炎或消化性溃疡，排除治疗前2 周有服用抗菌药物或抑酸药史，既往接受过Hp 根除治疗，或正在使用糖皮质激素类药物或非甾体类抗炎药物；3）试验组使用常规三联疗法联合口服中成药，对照组为常规三联疗法、三联疗法联合口服中成药安慰剂或三联疗法联合另一种口服中成药。

排除标准：1）研究数据不明确、数据重复利用或重复发表的文献；2）个案报道、观察性研究、综述等类型文献；3）使用三联研究对照药以外药品；4）动物试验和体外试验等。

1.1.3 文献筛选、数据提取及质量评价2 名研究人员按纳排标准进行初步筛查，再下载全文进行阅读筛选，若存在分歧则讨论达成一致或征求第3 位研究者意见，随后对纳入文献进行数据提取。纳入文献的资料提取采用2010 版Excel 表格的数据提取表，提取内容包括：纳入研究的基本信息、研究设计类型及方法学质量评价的关键要素、试验组与对照组的基线特征、干预措施的详细描述等。由2 位研究者独立进行方法学质量评价，若有不同意见经讨论仍不能解决时请第3 位研究者协助解决。文献质量评价采用改良的Jadad 量表（7 分），评价内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、失访/退出[8]，0～3 分视为低质量临床试验，4～7 分视为高质量临床试验。

1.1.4 结局指标疗效结局指标为Hp 根除率。已有研究证实，Hp 感染作为引起消化性溃疡和慢性活动性胃炎的主要原因，根除Hp 可降低上述疾病的发生[2-5]。因此，可将Hp 根除率作为疗效主要替代指标。

1.1.5 统计分析使用R 和WinBUGS 软件采用随机效应模型进行网状Meta 分析，Hp 根除率采用相对危险度（risk ratio,RR）和95%可信区间（confidence interval,CI）评估。通过累积排序概率曲线下面积对不同疗法进行排序。当网状关系图中存在闭合环时，需进行不一致性检验评估直接比较和间接比较结果间的一致程度，本研究无闭合环形成，故未进行不一致检验。

1.2 经济学分析方法与指标

1.2.1 研究设计类型本研究采用决策树模型对涉及的中成药联合三联与三联，中成药联合三联之间进行成本-效果分析。

1.2.2 研究角度医疗系统角度。

1.2.3 决策树模型结构参考已发表的文献[9-10]，Hp 相关性消化性溃疡和胃炎临床治疗原则相似，因此决策树模型的结构一致。Hp 根除率为效果指标，将临床有效赋值为1，临床无效赋值为0。

1.2.4 模型参数

1.2.4.1 成本成本为直接医疗成本，包括门诊成本、各项费用（挂号费、药品费、检查费等）以及不良反应治疗费用。由于本研究试验组为中成药联合用药，计算口服中成药联合三联与三联之间的增量成本时，假设试验组和对照组的挂号费、检查费、化验费等相抵消。纳入文献未标明患者住院时间，未报告严重的不良反应，部分文章提到患者出现不良反应后自行缓解，未提及额外干预，不良反应成本也不计入到成本中。因此治疗成本只考虑直接医疗成本，即假设患者疗程治疗费用为疗程药品费用。由于Hp 药物治疗时间未超过1年，本研究对成本不进行贴现。

纳入的不同研究中，中成药的使用天数不同，部分药品说明书中未标明使用疗程，故疗程天数根据纳入文献中的研究实际用药天数进行计算。中药疗程天数=∑（纳入文献中每个研究的中药疗程天数×试验组病例数）/∑试验组病例数。根据公式计算中成药干预措施疗程天数，并获得最小值与最大值作为中成药的疗程区间。

不同研究间三联的使用方案和疗程天数不同，由于本研究在对试验组和对照组进行增量成本分析时，假设试验组中三联的成本与对照组中三联的成本相抵消，即三联的成本不影响成本-效果分析的结果。三联的日治疗费用通过文献获得价格区间，三联的疗程依据指南假设为14 d[11]。

疗程治疗成本=疗程用药天数×单日平均药品费用。单日平均药品费用根据药品说明书中用法、用量和药智数据库提供的单位制剂中标均价进行估算。因纳入研究中的三联药物的组成不同，本研究不考虑三联的组成，以文献数据中三联日药品费用的最小值和最大值作为价格区间。假设三联日药品费用=（日药品费用最大值+日药品费用最小值）/2。

1.2.4.2 效果依据单组Meta 分析估算得到对照组三联的Hp 根除率，及网状Meta 分析估算得到中成药联合三联与对照组三联之间的RR 值，以此来估算中成药联合三联的Hp 根除率。由于治疗时间未超过1年，本研究对效果也不进行贴现。

1.2.5 统计学分析本研究采用Treeage Pro Healthcare 2021 软件进行成本-效果分析，通过对成本和效果涉及的参数进行设定，进行增量成本-效果比计算。敏感性分析通过改变相关参数的变动范围，观察结果的变化。单因素敏感性分析参数包括中成药价格、中成药疗程天数、中成药联合三联的RR 值和三联的天数。概率敏感性分析通过Treeage Pro Healthcare 2021 进行Monte Carlo 模拟实现，模型的不确定性参数包括中成药疗程，不同中成药联合三联的RR 值。假设疗程天数符合Gamma 分布，RR 值符合Lognormal分布，进行1 000 次蒙特卡洛模拟，验证不同概率下的结果差异[12]。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

经过检索和筛选，最终纳入70 篇文献[13-82]，涉及7 种中成药，共入选7 608 例患者，中成药联合三联3 878 例，三联疗法3 730 例。其中荆花胃康胶丸相关文献54 篇，试验组3 081 例，对照组2 923 例，中成药疗程为7～56 d；安胃疡胶囊相关文献4 篇，试验组218 例，对照组218 例，中成药疗程为10～56 d；加味左金丸相关文献2 篇，试验组91 例，对照组91 例，中成药疗程均为28 d；气滞胃痛颗粒相关文献4 篇，试验组179 例，对照组189 例，中成药疗程为28～42 d；胃苏颗粒相关文献4 篇，试验组226 例，对照组226 例，中成药疗程为14～28 d；香砂六君子丸相关文献1 篇，试验组46 例，对照组46例，中成药疗程为28 d；枳术宽中胶囊相关文献1篇，试验组37 例，对照组37 例，中成药疗程为60 d。

文献质量评价结果显示文献总体质量偏低，Jadad 得分为0、1 分、2 分、3 分的研究数分别占纳入70 项研究总数的11.43%、60.00%、24.29%、4.28%。

2.2 中成药联合三联治疗Hp 相关性消化性溃疡和胃炎Hp 根除率的网状Meta 分析结果

网状Meta 分析结果显示：1）安胃疡胶囊联合三联、荆花胃康胶丸联合三联、气滞胃痛颗粒联合三联、胃苏颗粒联合三联、香砂六君子丸联合三联、枳术宽中胶囊联合三联的Hp 根除率优于单用三联疗法（P＜0.05），加味左金丸联合三联与单用三联比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2）不同中成药联合三联疗法之间两两比较的Hp 根除率差异无统计学意义（P＞0.05）。具体RR 值及RR 值的95%CI见图1。

图1 纳入的70 项研究的网状Meta 分析结果Hp 根除率RR 值（95%CI）

不同疗法的Hp 根除率累积排序概率曲线下面积图见图2，排序显示：枳术宽中胶囊联合三联（0.839）＞香砂六君子丸联合三联（0.804）＞荆花胃康胶丸胶丸联合三联（0.662）＞胃苏颗粒联合三联（0.535）＞加味左金丸联合三联（0.385）＞气滞胃痛颗粒联合三联（0.385）＞安胃疡联合三联（0.373）＞三联（0.016）。

图2 Hp 根除率的累积排序概率曲线图

2.3 经济学评价结果

2.3.1 成本三联的日药品费用的价格区间为4.84～74.54 元，因此模型中估算三联的日治疗费用为39.69 元。表1 展示了中成药干预措施的疗程天数及最小值到最大值的区间，单日平均药品费用及最小值到最大值的区间。

表1 中成药使用疗程与治疗费用

2.3.2 Hp 根除率的结果基于网状Meta 分析的结果，得到中成药联合三联疗法与三联疗法关于Hp 根除率的风险比RR 值（图1）和三联疗法的Hp 根除率及95%CI为0.742 3（0.716～0.767），通过RR 值和三联疗法的Hp 根除率估算得到干预措施的Hp 根除率。见表2。由于枳术宽中胶囊与香砂六君子丸分别只纳入了一篇文献，导致RR 估计值的95%CI过宽，点估计的稳健性也较低，故枳术宽中胶囊与香砂六君子丸不体现在经济学评价的结果中。

表2 中成药联合三联的Hp 根除率、RR 值和95% CI

2.3.3 中成药联合三联与三联比较的成本-效果分析对5 种中成药联合三联与三联进行增量成本-效果分析，结果显示，5 种中成药联合三联治疗方案中，加味左金丸联合用药方案成本最低，加味左金丸联合三联与三联比较的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）为1 199.18，气滞胃痛颗粒联合三联与加味左金丸联合三联比较的ICER为3 705.22，胃苏颗粒联合三联与三联比较的ICER为1 034.06，荆花胃康胶丸联合三联与胃苏颗粒联合三联比较的ICER 为3 113.84。安胃疡胶囊联合三联与荆花胃康胶丸联合三联比较的ICER 为-659.76，成本较高，疗效较低，为劣势方案。见表3。

表3 中成药联合三联与三联之间的增量成本-效果比

2.3.4 以Hp 根除率为效果进行经济学评价的敏感性分析结果

2.3.4.1 对疗程、药品费用、RR 值进行单因素敏感性分析的结果对三联的疗程天数进行单因素敏感性分析，三联疗法的疗程天数为7～14 d 时，由于试验组和对照组都包含三联，做增量成本计算时，两组成本相抵消，三联的成本不影响分析结果。对中成药价格、联合三联疗程天数、Hp 根除率的RR 值做单因素敏感性分析，得到非劣势方案中成本最高、效果最好的荆花胃康胶丸联合三联方案与其他中成药联合三联方案的单因素敏感性分析结果（图3～6），中成药疗程天数对ICER 值影响较大，中成药价格对ICER 值影响较小；此外，加味左金丸联合三联、气滞胃痛颗粒联合三联、胃苏颗粒联合三联、安胃疡胶囊联合三联与三联之间的RR 值对ICER 值的影响显示为“∞”，是因为这些方案与三联之间的RR值的95%CI参数范围包含了荆花胃康胶丸联合三联与三联之间的RR 值，使得每个旋风图中两个方案之间的有效率之差无限接近于0，计算出的ICER 值趋近无限大。同理，荆花胃康胶丸联合三联与三联之间的RR 值的95%CI包含了胃苏颗粒联合三联与三联之间的RR 值，因此在荆花胃康胶丸联合三联与胃苏颗粒联合三联比较的旋风图中，荆花胃康胶丸联合三联与三联之间的RR 值的影响显示为“∞”。

图3 荆花胃康胶丸和加味左金丸的单因素敏感性分析ICER 旋风图

2.3.4.2 Hp 根除率以三联为对照的概率敏感性分析采用软件Treeage Pro Healthcare 2021，进行1 000 次蒙特卡洛模拟，验证不同概率下的结果差异。当意愿支付在0～3 000 元变化时，5 种治疗措施的可接受情况如图7所示。随着意愿支付的增加，对照三联组具有经济性的可能性逐渐下降，在意愿支付高于60 元时，荆花胃康胶丸联合三联超越对照三联组及其他中成药联合三联，具有经济性的概率最高。当意愿支付为300 元时，对照三联组具有经济性的概率约为0.01%，荆花胃康胶丸联合三联约为40%，胃苏颗粒联合三联约为30%，安胃疡胶囊联合三联约为23%，气滞胃痛颗粒联合三联约为4%，加味左金丸联合三联约为0%。当意愿支付高于300 元时，荆花胃康胶丸联合三联具有经济性的概率最高，稳定在40%左右，胃苏颗粒联合三联次之，稳定在30%左右，其后依次为安胃疡胶囊联合三联、气滞胃痛颗粒联合三联、加味左金丸联合三联。

图7 概率敏感性分析结果

图4 荆花胃康胶丸和气滞胃痛颗粒的单因素敏感性分析ICER 旋风图

图5 荆花胃康胶丸和胃苏颗粒的单因素敏感性分析ICER 旋风图

图6 荆花胃康胶丸和安胃疡胶囊的单因素敏感性分析ICER 旋风图

3 讨论

目前，国内采用网状Meta 分析得到临床结果进行中成药干预措施经济学评价的研究较少，本研究为缺乏临床直接比较的中成药干预措施之间的经济性比较进行了有益的探索。进行评价网状Meta 分析的纳入文献整体质量较差，基于该类文献提供的数据进行经济学评价时，其结果可能产生偏倚。本研究纳入文献包括临床随机和非随机对照试验，为了解纳入文献的质量，运用改良的Jadad 量表对纳入文献进行质量评估，但Jadad 量表是用于评估随机对照试验的工具，对非随机对照试验的评估结果不一定准确。此外，不同中成药涉及的病例数差异较大，荆花胃康胶丸联合三联共54 篇文献，涉及的病例数约为其他中成药涉及病例数的10 倍；而香砂六君子丸联合三联、枳术宽中胶囊联合三联只纳入1 篇文献，样本较小，RR 值可信区间过大，精确性不足。临床文献的质量、方法学、临床的异质性等因素对结果的可信度影响较大，可能会对最终评价结果产生影响。

经济学评价方面，由于数据可获得的局限性，本研究成本未测算不良反应费用、间接费用；纳入的不同研究间三联疗法所用的质子泵抑制剂和抗生素的组成、使用剂量和疗程不同，不同研究中药联合三联的用药天数也不同，因此各研究之间存在异质性，可能会对评价结果产生影响。本研究中经济学评价涉及的5 个中成药上市时间相仿，在2000—2010年，且全部为医保内药物。其中荆花胃康胶丸、加味左金丸、安胃疡胶囊为乙类医保药物，气滞胃痛颗粒、胃苏颗粒为甲类医保药物。加味左金丸、胃苏颗粒和安胃疡胶囊均在基本药物目录内，由2 家及以上药厂生产，市场竞争相对充分，药品价格应已降到较低水平；荆花胃康胶丸和气滞胃痛颗粒目前仍为独家药品，市场中尚无同种药品参与价格竞争。考虑上述几点因素，荆花胃康胶丸和气滞胃痛颗粒与其他3 种中成药所面对的市场环境存在差异，进行卫生经济学评价时，结果会更偏向于市场竞争完全、有价格优势的加味左金丸、安胃疡胶囊和胃苏颗粒3 种中成药联合三联的方案。

综上所述，在三联疗法的基础上，联合口服中成药可以提高Hp 根除率。胃苏颗粒联合三联疗法、荆花胃康胶丸联合三联疗法值得考虑的经济性方案。由于纳入文献的质量普遍较低，需要开展进一步临床研究验证结果的可靠性。