非典型抗精神病药对精神分裂症患者脂代谢、骨转换生化指标的影响及路径分析

谢莉，梁凌云，张蓓蓓

骨转换生化指标血清骨钙素(BGP)和β胶原特殊序列(β-CROSSL)是较敏感的血清学指标，能够反映骨代谢情况；其中BGP维持骨的正常矿化速率，抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成，抑制软骨矿化速率，β-CROSSL可促进骨吸收，抑制骨破坏；它们对骨质疏松的诊断、治疗效果评价有重要意义。研究[1-23]发现，长期服用抗精神病药的精神分裂症患者出现骨转换生化指标的变化。脂肪和骨组织具有同源性，因此血脂代谢与骨代谢间可能存在一定的相关性，且可能相互制约。与正常绝经后女性相比，血脂水平异常的女性骨折风险明显增加[3]。有研究[4]发现，服用抗精神病药12周后患者即可出现血脂水平异常，且可能随服药时间而加重，甚至可以出现代谢综合征。利培酮和奥氮平是抗精神病的一线治疗药物，在临床广泛用于精神分裂症患者的治疗。长期服用抗精神病药所致的血脂异常很可能影响了骨代谢。因此，本研究探讨长期服用非典型抗精神病药(利培酮和奥氮平)的精神分裂症患者的血脂代谢异常对骨转换生化指标的影响，分析其可能的影响路径。

1 对象和方法

1.1 对象

病例组：为2018年11月至2020年2月在本院门诊或住院治疗的精神分裂症患者90例。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂症的诊断标准；②年龄18～40周岁；③利培酮或奥氮平单药治疗>6个月；④阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥60分；⑤入组者及其监护人对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①有影响骨代谢的代谢性疾病，或入组前3个月内服用过影响骨代谢的其他药物(如心境稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药等)；②合并其他精神疾病或伴有精神发育迟滞、脑器质性疾病；③合并不稳定的躯体疾病；④合并精神活性物质或其他物质依赖史；⑤过去8周内定期服用神经营养剂、免疫调节剂或抗氧化剂；⑥妊娠期或哺乳期女性。

对照组：同期我院招募的年龄18～40周岁健康志愿者90名；入组者既往无精神障碍病史及一级亲属有精神障碍病史；其他排除标准与病例组相同。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 采用自编一般资料调查表，收集入组者的一般资料，包括吸烟饮酒史等，同时测量身高、体质量，计算体质量指数(BMI)；收集病例组的总病程、目前服用的抗精神病药及剂量。

1.2.2 血脂及骨转换生化指标检测 采集入组者清晨空腹静脉血5 ml于促凝管中，静置 20 min 后3 500 r/min 离心5 min,取血清 2 ml置-70℃冰箱保存进行统一检测。采用日立7170A全自动生化分析仪、以选择性抑制法检测血脂，包括总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；采用德国ROCHE公司Cobase 601电化学发光免疫分析仪检测骨转换生化指标，包括BGP和β-CROSSL。

2 结果

2.1 两组一般资料比较(表1)

表1 两组一般资料比较例数)

病例组BMI明显高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组血脂和骨转换生化指标比较(表2)

表2 两组血脂和骨转换生化指标比较

病例组血清TG、LDL、BGP和β-CROSSL水平明显高于对照组，HDL水平低于对照组(P<0.05或P<0.01)。

2.3 血脂和骨转换生化指标的相关分析(表3)

表3 病例组血脂和骨转换生化指标的Pearson相关分析(r值)

Pearson相关分析显示，β-CROSSL水平与TG水平呈正相关(P<0.05)，与LDL和HDL水平均呈负相关(P均<0.05)；BGP水平与TG水平呈正相关，与LDL呈负相关(P均<0.05)。

2.4 药物、脂代谢和骨转换生化指标的路径分析(表4)

表4 药物、脂代谢和骨转换生化指标的效应

根据理论假设建立的药物、脂代谢和骨转换生化指标的路径方程模型进行拟合检验，根据修正指数对模型进行适当的修正；结果显示,χ2=10.89，自由度(df)=11，模型拟合指数(χ2/df)=0.99，P=0.453>0.05；绝对拟合指数：RMSEA=0.000，GFI=0.958；相对拟合指数：NFI=0.983，RFI=0.956，IFI=0.98，TLI=0.99，CFI=0.99；模型拟合较好，此结构方程模型可以接受。对模型进行效应分析发现，药物的使用对患者的脂代谢有正向直接影响作用，对骨转换生化指标有正向直接影响作用；LDL水平对患者的骨转换生化指标有正向直接影响作用。

3 讨论

本研究发现，病例组血清TG、LDL、BGP和β-CROSSL水平明显高于对照组，HDL水平低于对照组(P<0.05或P<0.01)；证实长期服用抗精神病药的精神分裂症患者存在脂代谢及骨转换生化指标异常。脂代谢和骨代谢主要通过Wnt/β-catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、瘦素、骨形态发生蛋白、固醇调节元件结合蛋白和氧化应激等信号通路协同作用和相互制约[5-7]。因此，在临床对长期服用抗精神病药的患者有必要适当监测脂代谢和骨代谢指标，对异常者及时进行干预治疗，如降血脂治疗及补充钙片及相应的预防骨质疏松药物，以便预防骨质疏松的发生发展。早期研究[8]发现，与正常对照相比，女性精神分裂症患者的骨吸收和骨形成标志物水平均明显升高。Liang等[9]研究发现，使用氟哌啶醇、氨磺必利和喹硫平治疗的急性期精神分裂患者骨吸收标志物C-末端肽(C-terminal peptides，CTX)水平明显升高，且BGP/CTX值下降，骨转换率降低；认为这一情况的出现可能是抗精神病药导致的患者催乳素水平升高相关。临床研究[10-11]发现，血脂水平和骨转换生化指标间可能具有一定的相关性,是影响骨代谢的危险因素之一。动物实验[12]发现，血清LDL水平能够促进骨髓中破骨细胞的增殖和分化。

已有的理论假设为：①长期服用抗精神病药的患者骨转换生化指标代谢水平受到影响[1-3]；②长期服用抗精神病药的患者血脂代谢异常[5]；③血脂代谢异常是影响骨代谢的风险因素之一[3,9-10]。本研究即根据此理论假设建立结构模型，检验显示:脂代谢作为中介变量，在抗精神病药和骨转换生化指标之间起到部分的调节作用。提示非典型抗精神病药对患者骨转换生化指标的影响可能通过血清LDL水平的部分中介作用得以实现。因此，我们认为非典型抗精神病药导致的血脂代谢异常可能对精神分裂症患者的BGP或CROSSL代谢水平升高起到部分调节作用。

本研究不足为未充分考虑女性激素对患者骨代谢的影响，这里涉及的影响因素较多，较难分清性激素水平对其他指标的影响；此外，抗精神病药对血脂的影响可能有差异，如奥氮平比利培酮对血脂的影响较大，此外也有一定的个体差异性。在未来的研究中将进一步扩大样本量，纳入的更多相关指标进行亚组分析。