薄型子宫内膜诊治新进展

陈苑 兰鹰 舒芊 雷晓妮

[摘要]子宫内膜厚度在一定程度上可以反映子宫的功能状态，子宫内膜过薄会影响胚胎着床，导致不孕，即使行辅助生殖也会降低妊娠率。薄型子宫内膜的原因有年龄、内分泌、子宫内膜损伤等。近年来，虽然各种治疗方法对薄型子宫内膜均有一定的效果，如激素治疗、改善子宫动脉血流、干细胞宫腔灌注、再生医学等，但均未达成共识且疗效欠佳。所以薄型子宫内膜治疗还有很大的发展空间，是妇科临床科研方向之一。为了能有效提高临床妊娠率、活产率，改善妊娠结局，本文对薄型子宫内膜的病因、“阈值”界定和治疗方法相关文献进行回顾性总结，以期能够为治疗薄型子宫内膜提供一些新的方法和思路。

[关键词]薄型子宫内膜;妊娠;雌激素;富血小板血浆;宫腔灌注

[中图分类号]R711.74    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）02-0042-04

New progress in the diagnosis and treatment of thin endometrium

CHEN Yuan    LAN Ying    SHU Qian    LEI Xiaoni

Department of Gynecology，the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology，Guangxi，Liuzhou 545002，China

[Abstract] Endometrial thickness can reflect the functional state of the uterus to a certain extent. Too thin endometrium will affect embryo implantation and lead to infertility. In such case，the pregnancy rate will be lower even with assisted reproduction. Thin endometrium can be attributed to age，endocrine factors，endometrial injury and so on. In recent years，although various treatment methods have certain effects on thin endometrium，such as hormone therapy，improving uterine artery blood flow，stem cell intrauterine perfusion，regenerative medicine and so on，no consensus has been reached and the curative effect is not good. Therefore，there is a great development space in the treatment of thin endometrium，which provides a direction for gynecological clinical research. In order to effectively improve the clinical pregnancy rate，live birth rate and pregnancy outcome，this paper retrospectively summarizes the etiology，definition of “threshold”and relevant literature on treatment methods of thin endometrium，in order to provide some new methods and ideas for the treatment of thin endometrium.

[Key words] Thin endometrium;Pregnancy;Estrogen;Platelet-rich plasma;Intrauterine perfusion

子宮内膜是反映女性月经情况的重要指标，也是女性是否能够受孕并且生育的重要影响因素，如果子宫内膜较薄，很可能会导致女性不孕[1]。关于薄型子宫内膜的概念目前并无较为统一的说法，研究人员普遍接受的说法是：子宫内膜的厚度如果在自然周期LH峰日时≤7 mm，则可认为是薄型子宫内膜。近年来，越来越多的新方法运用到薄型子宫内膜的治疗当中，但并无较大和较为权威的临床试验，仅有一些个案和小规模的实验研究报道，其结果和疗效均有待进一步证实。近两年，浓缩的血小板血浆（platelet-riched plasma，PRP）用于治疗薄型子宫内膜也多为小样本的临床试验，还需要更多的医学工作者进行大样本临床研究以证实其疗效。

1    薄型子宫内膜概述

1.1    薄型子宫内膜发病机制

目前，薄型子宫内膜的发病机制尚未明确，一些研究显示，患者的年龄、女性工作压力及不健康的生活方式等引起的内分泌失调，子宫内膜受到感染而引起的各类病变导致的损伤等原因，均能引发薄型子宫内膜。以上原因只是基于部分的临床试验结果的判断，仍有部分患者的发病机制不明。

1.1.1    年龄因素    相关研究显示，年龄是薄型子宫内膜的重要影响因素，贺丽人等[2]对145名24～43岁的女性患者进行分析，29～38岁女性占比88.28%，判断年龄较大的女性更容易患薄型子宫内膜。Bazyuta等[3]的研究也显示，高龄女性的身体常出现生殖系统免疫功能问题，其生物活性物质也明显低于年轻女性，这些因素导致女性的子宫内膜细胞不能正常生长和分化，从而导致薄型子宫内膜。提示子宫内膜的厚度可受年龄影响，年龄越大越容易发生薄型子宫内膜。

1.1.2    内分泌因素    女性体内的雌孕激素会刺激子宫内膜上的雌激素受体，如果激素减少，可引起内膜增生不良。长期口服避孕药、卵巢功能障碍等会导致机体内分泌紊乱，雌孕激素不足。另外，受体无法较敏感地接受雌激素刺激或基因呈现多态性，也会影响子宫内膜的增殖[4]。如女性使用克罗米芬增加排卵时，该药物会产生抗雌激素的作用，将子宫内膜的雌激素受体消耗殆尽，大大降低雌激素刺激子宫内膜的作用，从而影响子宫内膜增殖[5]。

1.1.3    子宫内膜损伤因素    临床上，部分女性会接受人工流产、刮宫、宫腔镜等手术和操作，这些操作对女性身体的损害较大，子宫内膜也会受到一定的损伤。特别是炎症、感染的发生，当女性的内膜基底层受到损伤时，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VECP）的表达会下降，导致血管发育出现异常，增加子宫内膜血流阻力[6-7]，内膜增生不良，从而出现薄型子宫内膜。

1.2    薄型子宫内膜对妊娠的影响

从形态学的角度，可将子宫内膜分为功能层和基底层。功能层是胚胎植入的主要部位，正常情况下，在排卵后，其毛细血管网的血流量和氧气张力会降低，有助于受精卵较好地着床。但是薄型子宫内膜患者的子宫内膜功能层也相应较薄，甚至无功能层，无法让受精卵顺利着床[8-9]。此时，受精卵会在基底层的螺旋静脉周围着床，在这个部位，受精卵会被浓度较高的氧气影响，阻碍胚胎成功着床和发育。Kasius等[10]的研究分析表明，在辅助生殖技术中人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）注射内膜厚度为7 mm时，是适于着床的子宫内膜厚度临界值，当子宫内膜厚度<7 mm时，女性成功妊娠的概率会明显降低。在相关研究中也有提及，如果胚胎顺利植入子宫内膜，其厚度不能低于6 mm，否则很难成功植入其中。

2    薄型子宫内膜治疗

2.1    激素相关治疗

2.1.1    雌激素    激素治疗主要是大剂量雌激素治疗，该疗法已有十几年的历史，Liu等[11]研究发现其治疗效果受到治疗前子宫内膜厚度的影响，子宫内膜越薄治疗时间越长，治疗效果越差。目前为止，较好的治疗方式是为患者补充雌激素。其中口服是最常用的方法，口服用药效果欠佳可改用经皮或是经阴道给药，或是口服联合经阴道、口服联合经皮等方法给药，局部用药可减少肝肾功能损害。但在临床上，对于雌激素的应用及其剂量的使用，还未获得一致肯定，如患者长期、大量地使用该激素可能会增加雌激素依赖性肿瘤、动静脉血栓栓塞性疾病或肝肾功能损害等风险。

2.1.2    促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin- releasing hormone，GnRH）    GnRH是人工合成的十肽类化合物，有研究表明[12]，在黄体期间使用这一治疗方法，可明显提高血清中的黄体生成素和雌激素的水平，虽然持续时间较短，但能同时增加生长因子、细胞因子及黏附分子的分泌，从而达到增加子宫内膜厚度的效果。

2.2    改善子宫内膜血流灌注的相关治疗

相关研究表明[13]，薄型子宫内膜的发生是受到子宫动脉血流阻碍的影响，因此，可采用改善血流灌注的方法来减少这一情况的发生，包括西地那非、阿司匹林、己酮可可碱、维生素E、盆底仿生物电刺激等。

2.2.1    西地那非    有研究表明[14]，西地那非对子宫动脉平滑肌作用后，能够明显增加子宫内膜局部血液循环，从而对内膜的生长发育起到积极作用，这一治疗方法对薄型子宫内膜和反复种植失败的患者效果尤其明显。另外，刘炜培等[15]的研究发现，万艾可治疗薄型子宫内膜的副作用较小，同时，阴道给药的治疗效果较口服用药的妊娠率明显较高。

2.2.2    阿司匹林    阿司匹林可将血小板活性有效降低，使血液循环更加畅通，同时其抗炎作用也能减轻子宫的血液收缩，减少子宫动脉的阻力，达到提高子宫内膜容受性的目的。Hsich等[16]的研究发现，在帮助女性促排卵的治疗中，少量使用阿司匹林能够明显增加临床妊娠率。但是，也有研究发现，阿司匹林并不能很好地增加子宫内膜厚度。因此，阿司匹林可以辅助内膜增生治疗。

2.2.3    己酮可可堿与维生素E    己酮可可碱是一种甲基黄嘌吟衍生物，可以有效帮助血管扩张，而维生素E可以抗氧化。相关研究显示，己酮可可碱能够有效提高胚胎种植率，而维生素E能够有效抑制氧化应激反应，以此来保护胚胎种植，同时能明显增强患者的子宫内膜反应，会产生一定的疗效[17]。另外，有其他学者对子宫内膜厚度<6 mm的患者联合使用这两种药物，效果较为明显，子宫内膜的厚度和妊娠成功率都有显著提高。还有学者提出，当患者在接受许多常规治疗后，症状仍无法改善时，该疗法可对部分患者起到明显作用[18]。

2.2.4    仿生物电刺激    盆底仿生物电刺激是临床上常用的一种治疗方法，其采用电刺激的方法，有效舒缓子宫平滑肌的收缩，减少子宫内膜血流阻力，同时改善血液循环，达到促进子宫内膜增殖的目的。其安全系数较高，且无创，是一种接受度较高的治疗方法。孙鹏达等[19]研究结果显示，这一疗法使得患者免受药物副作用的影响，可作为辅助治疗推广使用，但是该疗法只能促进子宫内膜血流速度，并不能使子宫内膜厚度增加。

2.3    中医治疗

近年来，中医中药在提高子宫内膜容受性方面有较多的研究成果，冯敬华等[20-21]研究发现，补肾活血方以补肾益精，活血通脉的中药为主，可使冲任胞宫气血调和，增加子宫内膜血流速度，促进子宫内膜血管新生，使受损的子宫内膜得到一定程度的修复，从而明显增加子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，以助胎孕。但单一使用中医中药的治疗效果欠佳，可能需要联合西医治疗，发挥协同作用。

2.4    再生医学

2.4.1    干细胞宫腔灌注    2014年，干细胞宫腔灌注用于薄型子宫内膜的临床治疗，有相关研究[22]的成功案例显示，干细胞宫腔灌注治疗有助于女性子宫内膜的修复和妊娠，但样本量少，技术仍不成熟，干细胞的获取相对困难。获取骨髓间充质干細胞的过程并不是无创的，这会大大增加患者受到感染和损伤的风险;另外，在临床应用中，子宫内膜干细胞可能会增加子宫内膜相关疾病;还有人胚胎干细胞应用涉及的伦理问题;关于干细胞用量、是否应用载体和干细胞的多向分化及不稳定性等安全问题仍需大量试验验证[23-24]。

2.4.2    自体移植技术    近两年来，薄型子宫内膜的患者开始应用PRP自体移植技术，大量的临床研究证明PRP技术有助于子宫内膜的增殖[25-26]。有研究显示，在复苏周期HRT行PRP宫腔注射，0.5～1.0 ml/次，72 h后内膜厚度仍<7 mm者行2次治疗，患者的子宫内膜厚度有明显增加，成功妊娠概率大大提高。目前，PRP自体移植的治疗方法疗效显著，是临床上比较新颖的一种疗法，为改善薄型子宫内膜提供新思路，但尚需更多、更深层次的研究。

3    结语

综上所述，在临床上，根据患者具体情况，可选择治疗薄型子宫内膜的方法多样，但目前尚无诊疗指南或共识，由于子宫内膜的增殖是一个复杂过程，需要细胞因子、多种激素以及转录因子等相互作用和协调。所以单一治疗方法对患者的治愈效果不明显。当前，雌激素疗法联合其他辅助疗法是临床上较为常规和有效的治疗方法。PRP宫腔灌注用于治疗薄型子宫内膜已经有体外研究证实，其可增厚子宫内膜，已进行初步的临床研究，是目前较新的一种治疗方法，可考虑与雌激素、中医药联合应用，有待进一步的研究证实。

[参考文献]

[1]张岩，江路，燕鑫.子宫内膜癌免疫检查点阻断治疗的进展[J].中国医刊，2021，56 （8）：833-836.

[2]贺丽人，李玉艳，孟丹，等.子宫内膜厚度与母婴围产结局关系[J].检验医学与临床，2020，17 （11）：1476-1479.

[3] Bazyuta LZ，Polyova SP，Tsintar SA.Problern of endometrium hyperplastic processes in reproductive age women[J].Lik Sprava，2015，7（8）：3-9.

[4] Yuan R，Le AW.Study on the Estrogen Receptor Gene Polymorphism and Its Expression in Thin Endometrium of Unknown Etiology[J].Gynecol Obstet Invest，2012，74（1）：13-20.

[5] Gonen Y，Casper RF.Sonographic determination of an adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth[J].Human Reprod，2020，36（12）：670-674.

[6] Miwa I，Tamura H，Takasaki A，et al.Pathophysiologic features of "thin" endometrium[J].Fertil Steril，2019，91（4）：998-1004.

[7]赵明晶，张艳，袁丽娟.血清β-人绒毛膜促性腺激素抑制素A及子宫内膜厚度检测诊断异位妊娠的临床价值[J].中国妇幼保健，2021，36（15）：3537-3539.

[8]俞凌，王淑芳，叶明侠，等.薄型子宫内膜治疗新进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2016，35（2）：165-169.

[9]王晓连.腹膜型子宫内膜异位症与不孕的关系[J].福建医药杂志，2021，43（3）：121-124.

[10] Kasius A，Smit JG，Torrance HL，et al.Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF：a systematic review and metaanalysis[J].Hum Reprod Update，2014，20（4）：530-541.

[11] Liu SM，Zhou YZ，Wang HB，et al.Factors associated with effectiveness of treatment and reproductive outcomes in patients with thin endometrium undergoing estrogen treatment[J].Chin MedJ（Engl），2015，128 （8）：3173-3177.

[12] Depalo R，Javakrishan K，Garruti G，et al.GnRH agonist versus GnRH antagonist in invitro fertilization and embryo transfer （IVF/ET）[J].Reprod Biol Endocrinol，2012，10（9）：26.

[13] Wilkens J ，Male V，Ghazal P，et al.Uterine NK cells regulate endometrial bleeding in women and are suppressed by the progesterone receptor modulator asoprisnil[J]. J Immunol，2013，191（5）：2226-2235.

[14]唐文娟.深部浸潤型子宫内膜异位症的临床病理特征分析[J].检验医学与临床，2021，18（8）：1107-1109.

[15]刘炜培，张羽虹，陈虹梅.万艾可治疗子宫内膜过薄性不孕症[J].中国优生与遗传杂志，2004，12（3）：126.

[16] Hsich YY，Tsai HD，Chang CC，et al.Low-dose aspirin for infertile women with thin endometrium receiving intrauterine insemination：a prospective，randomized study [J].A ssistreprod Genet，2000，17 （3）：174-177.

[17]何瑞玲，钟春华，梁宝珠，等.盆底仿生物电刺激配合中药治疗薄型子宫内膜患者的冷冻胚胎移植研究[J].中国医学创新，2020，17（31）：10-14.

[18] Teh WT，Stern C，ChanderS，et al.The impact of uterine radiation on subsequent fertility and pregnancy outcomes[J]. Biomed ResInt，2014，26（6）：482-487.

[19]孙鹏达，杨逸尘，王征.盆底功能障碍治疗仪在改善子宫内膜血流方面的作用[J].中外医疗，2013，32（10）：58-59.

[20]冯敬华，谈勇，邹亦洁，等.补肾活血中药在克罗米芬促排卵周期中对子宫内膜容受性及妊娠结局的影响[J].中国妇幼保健，2012，27（33）：5331-5334.

[21]李楠，陈梅，李翡，等.补肾中药复方对缺血性损伤大鼠薄型子宫内膜厚度及组织病理学的影响[J]. 陕西中医，2016，37（10）：1425-1427.

[22] Li X，Sun H，Hu Y，et al.Regeneration of uterine horns in rats bcollagen scaffolds loaded with collagen binding human basic fibroblast growth factor[J]. Biomaterials，2011，32（32）：8172-8181.

[23]王丽燕，符晓倩，李华，等.难治性薄型子宫内膜的发病因素及处理策略[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2021，40（4）：314-318.

[24]罗卓野，杨爱敏.等辅助生殖中薄型子宫内膜的研究进展[J].中华生殖与避孕杂志，2018，38（1）：49-56.

[25]董慧静，苗聪秀.薄型子宫内膜宫腔微移植技术诊疗进展[J].中国妇幼保健，2020，35（1）：185-188.

[26]翟俊英，王孜涵，范宏芳.高压氧对薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植妊娠结局的疗效[J].广东医学，2020，41（19）：1995-1998.