欧洲药学监护网络基金会分类系统在老年2型糖尿病高血压病人药物相关问题中的应用

谢龙，谈震，曲国红，智俊娜，王怡

欧洲药学监护网络基金会（pharmaceutical care network Europe，PCNE）对药学服务（Pharmaceutical care）的定义是以病人为中心的药物管理方法，主要是指药学人员利用自身的专业知识和技术，向医护工作者、病人及其家属提供与药物使用相关的各种服务，以保证药物治疗获得满意的结果［1］。随着患病人数和疾病种类的增多、用药数量的增加、药物治疗方案复杂性的升高，药物相关问题（drug-related problems，DRPs）的发生率呈逐年上升趋势［2］。糖尿病和高血压是心脑血管事件的独立危险因素，而二者合并发生心脑血管事件危险性明显增加［3］。老年人多患有糖尿病高血压，且依从性差合并其他疾病较多，更易出现DRPs。对临床出现的DRPs 进行科学规范化的描述、分析、研究和解决，以达到安全、有效、经济的合理用药目的，是临床药师一直需要解决的问题。PCNE-DRP 是PCNE 构建的一个针对DRPs 分类方案，并于2017 年6 月发布了最新的8.02 版［4］。经过改良的PCNE-DRP 能对所有的DRPs进行更加清楚和完整地分类，对临床药师来说是一种系统规范且易于操作的工具。

本研究中，临床药师以慢性病门诊为依托，对门诊工作中识别出的药物相关性问题采用8.02 版PCNE 分类系统进行分类归纳以及原因分析，探讨PCNE 分类系统在2 型糖尿病高血压老年病人药学监护中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择南京医科大学附属老年医院2019 年1—12 月老年慢性病门诊病人作为研究人群。

纳入标准：①病人年龄≥60 岁，意识清楚，无交流认知障碍，能够独立签署知情同意书；

②确诊为患有2 型糖尿病和高血压疾病；③接受至少一种抗糖尿病药（口服抗糖尿病药或胰岛素）和至少一种抗高血压药的病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法通过问卷调查等方式收集病人信息，包括病人的姓名、性别、年龄、临床诊断、实验室指标、特定疾病状态、用药情况、药物不良事件等。使用PCNE-DRP分析DRP的发生率。

PCNE-DRP 是指一个实际存在或可能存在的影响健康保健结果的药物治疗事件或情况。PCNEDRP 的分析过程分为五个步骤：判断药物治疗中出现的问题（P），药物相关问题的原因分析（C），药师对问题进行的干预（I），干预建议的接受程度分析（A），DRP 状态（O）。问题的分类有3 个主要方面7个分组，原因的分类有8 个主要方面37 个分组，干预的分类有5 个主要方面16 个分组。干预的接受程度包括3 个主要方面10 个分组。问题结果分析包含4 个主要方面和7 个亚组。我们对每个案例都按照上述五个步骤序贯完成，并且对每个出现的问题都进行逐一剖析分类归总。

研究实施阶段，由两位药师进行病人基本资料和用药情况的录入和复核。三位临床药师对药物相关性问题进行分析，分类和定性。对出现意见不统一的分类方式采取课题小组集中讨论的方式决定。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件进行数据处理。计量数据以±s表示，计数资料用百分率（%）表示。

2 结果

2.1 病人基本资料共176 例，男性114 例（64.8%），女性62 例（35.2%）。年龄（72.8±9.41）岁，年龄范围为60～94 岁，病人服用药物品种数（7.77±2.55）种，最少品种数2种，最多者17种。见表1。

表1 老年2型糖尿病高血压病176例基本资料和特征

2.2 药物的使用情况该研究纳入的176 例已确诊的老年2 型糖尿病高血压病人，总共使用了1 376个药物。其中有331 个（24.06%）是抗糖尿病药，有407 个（29.58%）是抗高血压药，有138 个（10.03%）是降脂药，有97个（7.05%）是抗血小板药。

在所有参与者中，使用两种抗糖尿病药物的病人占多数65 例（36.9%），其二甲双胍和阿卡波糖使用较多，分别占111 例（63.07%）和87 例（49.43%）。服用两种降血压药病人有62 例（35.23%），其中最常用的药物是钙通道阻滞剂131 例（74.43%），血管紧张素Ⅱ拮抗剂101 例（57.39%）。抗血小板药使用率为97例（55.11%），调血脂药物使用率为112例（63.64%）。见表2。

表2 随访的老年2型糖尿病高血压病人的处方药

2.3 药物相关问题识别情况通过欧洲药学监护网络分类V8.02 标准，确定的DRPs 数量为385 项，患有2 个DRPs 的病人为多数（表3），平均（2.19±0.87）个DRPs。DRP 最常见的问题类别是药物的相互作用（39.22%），存在适应证未给相应的药物治疗（26.49%）和选药不适宜（7.79%）（表4）。

表3 2型糖尿病高血压老年病人DRPs的发生频率分析

表4 2型糖尿病高血压病人的药物相关问题表（n=385）

3 采用PCNE 分类系统进行病例分析

3.1 病例1 男，77 岁。既往有2 型糖尿病、高血压、冠心病、慢性支气管炎、高血脂病史。病人近年来多次修改用药方案，现用药状况如下：阿卡波糖30 mg，每天3 次；甘精胰岛素10 U，每天1 次；苯磺酸氨氯地平片5 mg，每天1 次；氢氯噻嗪片12.5 mg，每天1 次；琥珀酸美托洛尔缓释片47.75 mg，每天1次；阿司匹林肠溶片100 mg，每天晚上1 次；阿托伐他汀钙片20 mg，每天1 次；银杏叶片2 片，每天3次；依帕司他片50 mg，每天1 次；甲钴胺片0.5 mg，每天1次；近日出现咳嗽咳痰症状且痰不易咳出，给予盐酸氨溴索口服液5 mL，每天1 次；桉柠蒎肠溶软胶囊0.3 g，每天1 次。病人自诉血糖血压控制一般，时有波动。最近服药后有时出现胃部不适感。

分析：病人现共服用药物11 种，临床药师采用PCNE 分类系统对此病例进行分析，排除没有配伍禁忌的联合用药外，初步判断该病人存在2 项DRPs。

根据病人血糖血压时有波动的状况，使用PCNE分类系统明确问题的分类，结合病人实际用药的情况，确定为药物治疗效果存在潜在的问题（P1）具体为治疗效果不佳（P1.2）。通过查阅工具书，临床药师发现该病人使用药物中存在多个相互作用（C1.4）。阿司匹林肠溶片可以增强阿卡波糖和甘精胰岛素的降糖效果，琥珀酸美托洛尔缓释片亦可增强甘精胰岛素的降糖效果。而苯磺酸氨氯地平片与甘精胰岛素联合时有可能会降低后者的降糖作用。临床药师查询了病人检验指标，发现虽然存在多个相互关系，但是病人近期的空腹血糖，餐后血糖均保持在正常范围内。所以临床药师决定暂时不干预，叮嘱病人监测血糖。判断该问题为假阳性问题，在PCNE 分类系统干预项中注明为“未干预（I0.0）”。

病人最近服药后有时出现胃部不适感。临床药师通过和病人仔细沟通得知，病人近期咳痰不易咳出且服用桉柠蒎肠溶软胶囊，但在服用桉柠蒎肠溶软胶囊时是用热水送服。临床药师初步判断存在DRP，遂使PCNE 分类系统进行分析。结合病人不良感受，确定该问题为治疗安全性方面（P2.1）。桉柠蒎肠溶软胶囊采用了包衣技术，不仅能够避免胃酸和胃内消化酶对其有效成分的破坏，还能够在肠道弱碱性环境中顺利溶解释放其有效成分，与此同时减少了药物对胃部的刺激，从而延长了药物起效的时间［5］。热水送服会使软胶囊提前溶解，不仅降低疗效而且其中所含的桉油精会刺激胃肠道使病人产生不适感。所以在说明书里明确指出服药时禁用热开水。由此临床药师判断DRP 的原因与病人相关（C7），具体病人服药方法错误（C7.8）。明确原因后，临床药师的计划干预为医病人层面（I2）中的病人药物咨询（I2.1），药物层面使用方法调整（I3.4），调整方案为：桉柠蒎肠溶软胶囊应于餐前半小时凉开水送服，禁用热开水，不可打开或嚼破后服用。在干预方案的接受方面（A1）为病人接受干预并完全执行（A1.1），DRPs 状态为问题全部解决（O1.1）。 应用PCNE V8.02 DRPs 分析病例1见图1。

图1 应用PCNE V 8.02 DRPs分析病例1

3.2 病例2 男，75 岁。有糖尿病、高血压、冠心病、帕金森既往病史。现服用药物为盐酸二甲双胍片250 mg，每天2 次；盐酸吡格列酮片30 mg，每天1次；缬沙坦胶囊80 mg，每天1次；琥珀酸美托洛尔缓释片47.75 mg，每天1 次；阿司匹林肠溶片100 mg，每天晚上1 次；瑞舒伐他汀钙片10 mg，每天1 次；盐酸曲美他嗪缓释片35 mg，每天2 次；多巴丝肼片250 mg，每天3 次；盐酸普拉克索片0.125 mg，每天3次。自诉血糖一直控制比较平稳，最近血糖出现波动，超过正常值，临床药师详细问诊后得知1个月前因膝关节炎加服硫酸氨基葡萄糖0.5 g，每天3次。

分析：临床药师整合病人的用药情况和临床表现，初步判断病人存在2项DRPs。

病人血糖出现波动，按照PCNE 分类系统明确问题的分类，确定为药物治疗效果存在潜在的问题（P1）具体为治疗效果不佳（P1.2）。病人因膝关节炎加服硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖通过竞争性抑制胰岛β细胞的葡萄糖激酶及改变周围组织对葡萄糖的摄取，从而减少胰岛素分泌，与盐酸二甲双胍片和盐酸吡格列酮片合用，可使前两者药物作用减弱。病人近期生活状态及服用药物（除加服硫酸氨基葡萄糖）未改变，临床药师评估血糖控制不稳和服用硫酸氨基葡萄糖有关，需要提高降糖的用量。临床药师判定DRPs 原因为药物选择（C1）中的药物与药物联用不适宜（C1.4），也与处方中剂量选择（C3）中给予降糖药剂量过低（C3.1）相关。临床药师与医生沟通后建议病人自行再监测血糖一周，若还出现血糖过高情况，及时问诊医生进行降糖药物剂量的调整。一周后病人反馈血糖未达正常，药师医生沟通后，将处方中盐酸二甲双胍片的用量从250 mg，每天2 次改为250 mg，每天3 次。 这项DRPs 在医生层面（I1）干预为与医生咨询（I1.2），病人层面（I2）上为建议病人咨询医生（I2.3），药物层面（I3）上为药物剂量的调整（I3.2）。在干预方案的接受方面（A1）为病人接受干预并完全执行（A1.1），DRPs 状态为问题全部解决（O1.1）。

临床药师在排除该病人多重用药时发现，医师在治疗冠心病疾病时开具了盐酸曲美他嗪缓释片，MartíMassó 等［6］报道，130例接受曲美他嗪治疗的病人中有56 例出现运动功能障碍，其中15 例出现步态紊乱行为，20 例出现药物导致的帕金森症状，9例出现震颤行为，12例患有帕金森病者用药之后症状加重。Masmoudi 等［7］报道，曲美他嗪撤药之后，帕金森症状呈去激发阳性和再激发阳性。也有文献指出曲美他嗪与抗帕金森病药物联合使用时不良反应发生率明显升高；与单纯服用抗帕金森病药物相比，加服曲美他嗪后，服用抗帕金森病药物的病人人数明显增多［8］。因此我国食品药品监督管理总局发布的安全通告以及曲美他嗪说明书都明确指出：有帕金森病、震颤、不宁腿综合征等运动障碍和严重肾功能损害（肌酐清除率＜30 mL/min）者禁用该药。临床药师判断此DRPs 在问题分类上属于治疗安全性（P2）中的药物不良事件（P2.1），原因为药物选择（C1）中选药不适宜（指南推荐，但是存在其他配伍禁忌。C1.2），与医生沟通建议后（I1.3）将盐酸曲美他嗪缓释片停用（I3.5）。此干预医生接受（A1.1）并解决（O1.1）。应用PCNE V8.02 DRPs 分析病例2见图2。

图2 应用PCNE V8.02 DRPs分析病例2

4 讨论

在本研究中，从176 个病人中共鉴定出385 个DRP，平均数为（2.19±0.87）个。该结果高于在埃塞俄比亚Yimama 等［9］获得的（1.65±1.05）个的结果，低于马来西亚Zaman huri 与Chia ling［10］的DRP（2.37±1.40）个。这种差异可能归因于研究人群的差异，数据收集方法和研究方案的不同，病人的服药数量和合并症也可能影响DRP。本研究人群为60岁以上老年病人，学者Yimama［9］证实了与药物相关的问题随着年龄的增长以及老年病人的用药量而增加。

药物与药物之间的相互作用是我们研究观察到的最常见的药物相关问题（39.22%），其次是存在适应证未给相应的药物治疗（26.49%）和选药不适宜（7.79%）。研究结果与马来西亚的Zaman huri 与Chia ling［10］研究结果类似。在本项研究中，与药物相互作用最密切的药物是二甲双胍、阿卡波糖、阿司匹林、美托洛尔和氨氯地平（硝苯地平）。相比之下，在新加坡进行的一项研究中，β 受体阻滞剂，非甾体类抗炎药（NSAIDs）和ACE 抑制剂是药物相互作用中涉及最多的药物［11］，差异主要是由于不同医院在处方开具药物的不同。《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》［12］明确指出2 型糖尿病高血压病人应采取降糖、降压、调脂（主要是降低LDL-C）及应用阿司匹林治疗，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。而阿司匹林与降糖药或降压药联用时能加强和减弱前两种药物的作用，本研究中绝大部分病人都服用两种以上降糖药和降压药，降糖药和降压药之间又会发生相互作用。在临床实践中，以上几类药物需要一起使用，临床药师须密切监测，若发现不良反应需告知医师立即采取纠正措施。

本研究中有明确适应证而未给予药物治疗问题也排在原因的前列。尽管在早期的随机临床试验已经明确建立了抗血小板和降脂治疗对2型糖尿病病人的益处［13-15］，但仍有约45%的病人未服用阿司匹林等抗血小板药物。同样，尽管部分病人的血脂水平没有得到适当控制，仍有将近40%的病人未接受任何降脂药物。临床上应更积极地筛查和治疗心血管危险因素并提高阿司匹林和他汀类降脂药的治疗率。

药物选择问题也是常发现的药物相关问题。药物选择不当的发生率增加可能归因于医院缺乏标准的治疗方案或使用了与病人健康状况不符的药物。例如，指南指出在血清肌酐受损（血肌酐水平男性＞132.6 µmol/L（1.5 mg/dL），女性＞123.8 µmol/L（1.4 mg/dL）或预估肾小球滤过率（eGFR）＜45 mL/min）的糖尿病病人不宜使用二甲双胍［12］，可仍有部分肾功能不全的病人开具了二甲双胍。虽然指南［12］建议糖尿病高血压病人排除禁忌后优先使用ACE抑制剂或ARB 阻滞剂，因为它具有肾脏保护和减缓蛋白尿进展的优势，但使用钙通道阻滞剂的病人仍占多数。还有少数对患有糖尿病和糖尿病性神经病的老年病人开具在Beers标准中被归类为高风险的药物，从而病人处于产生较高不良反应风险中。药物选择不当的发生率增加，表明临床药师需要对糖尿病高血压老年病人使用这类药时给予更多关注。

出现药物剂量太低或剂量过高的病例数（14.03%）与3项海外研究中的结果（7.75%～17.2%）相比［16-18］，基本持平。除了主要由剂量或频率的处方调整，还有因为病人所服用药物之多所继发的药物相互作用对血糖或血压造成的波动影响。这需要临床药师在审查药物剂量时确保药物的安全性和有效性，定期监测病人血糖和血压。

病人在使用药物过程中的依从性和服药方法在相关药物原因中也占有一定的比例。这就需要临床药师在病人药物治疗期间给予正确的引导和科学的指导，除了正确的用法用量外，对有可能发生的不良反应也要表达清楚，消除病人的顾虑。

综上，通过对DRPs 的分析，临床药师在临床工作中，应着眼于药物之间的相互作用，不断提高医务人员对老年病人潜在不恰当用药及其危害的认识，使医生开具的处方更加合理和科学。利用PCNE系统临床药师不仅可以对DRPs以统一的格式进行记录，有利于病人、药师、医生的三方交流，还有利于对临床药师工作的量化。临床药师在病人用药方面给予医生协作，可以最大化地保证病人用药的安全、有效。若将PCNE 系统根据本院的特点再加以修饰和整合并与医院信息系统相结合，可进一步促进PCNE 系统化的数据精确化，药学监护流程的规范化，也为DRPs 数据库建设提供了标准化的管理方式。