18F-硝基咪唑丙醇正电子发射断层显像/X线计算机体层成像对食管癌放疗前后乏氧情况的监测及疗效评价

陈灯运，徐慧琴，张丹，汪会，朱书田，薛杨央，肖亮

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，病死率较高［1］。根据2018 年全球癌症统计［2］显示，2018 年有57.2万病人确诊食管癌，50.9万病人死于食管癌，在所有肿瘤中分别排第7 位和第6 位。其中90%的食管癌属于鳞状细胞癌，目前手术治疗仍然是食管癌的首选，但是即使在手术后，局部晚期的鳞癌预后仍然很差，其5 年生存率仅为25%［3］。对于颈段、中上段食管癌以及失去手术机会的食管癌病人，放射治疗仍然是首选。相关研究表明，多数实体瘤可形成乏氧区域，肿瘤局部乏氧微环境被认为是导致肿瘤放疗抵抗最关键的因素［4］，部分研究发现头颈部肿瘤放化疗效果与乏氧程度呈负相关［5］。有研究人员［6］认为肿瘤细胞的营养性毛细血管包绕肿瘤细胞形成“肿瘤索（tumor cord）”，作为肿瘤的最小单位；氧气逐渐弥散至瘤体中心，使肿瘤组织内的氧分布呈“年轮状”，肿瘤中心区为坏死组织，其边缘为富氧区，两区间的环形组织则为乏氧细胞区。肿瘤组织在乏氧状态下逐渐产生一系列变化，能增加恶性肿瘤的侵袭性，以及对放疗的抵抗性。18F-硝基咪唑丙醇（18F -fluoromisonidazole，18F-FMISO）示踪剂是检测和量化肿瘤乏氧最常见的示踪剂［7］。研究［8］证实，其在乏氧显像方面具有非常广阔的应用前景。故该实验拟通过对食管癌病人放疗前后行18F-FMISO 正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像（positron emission tomography/ computed tomography，PET/CT）乏氧显像，观察肿瘤组织的乏氧状况，并进一步探讨18F-FMISO PET/CT 在评价食管癌放疗疗效中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为前瞻性试验研究，选取安徽医科大学第一附属医院放疗科2016 年8 月至2017 年8 月经临床病理证实为食管鳞癌的病人60例，其中性别：男48 例，女12 例；年龄（62.53±8.94）岁；临床分期：Ⅱ期29 例，Ⅲ期31 例；病灶位置：颈段7例，上胸段22例，中胸段31例。

纳入标准：①年龄18～70 岁；②卡氏（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70 分；③新确诊的食管颈段或中上段癌病人，尚未接受抗肿瘤治疗；④2017 美国肿瘤联合会（american joint commission for cancer，AJCC）分期Ⅱ～Ⅳ期；⑤胃镜病理显示食管鳞状细胞癌；⑥有齐全的影像结果，不伴有其他肿瘤；⑦符合放疗的指征；⑧可半流质饮食；⑨自愿参加临床试验并签署知情同意书。本研究已获取安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理号PJ2020-11-13）。

排除标准：①精神疾患无法配合完成该检查；②已行手术、放疗或化疗者；③伴有两种以上（包括两种）原发肿瘤的病人；④食管穿孔或恶病质者；⑤严重肝、肾、心、肺功能障碍或全身代谢性疾病者。

1.2 试验设备和显像剂

1.2.1 主要设备 Biograph Truepoint（52 环64 排）

PET/CT 仪器（德国西门子公司）；VARIAN-23EX 医用直线加速器（美国瓦里安公司）。

1.2.2 显像剂18F-FMISO（南京安迪科公司），放化纯度＞95%。

1.3 检查方法

1.3.1 研究流程向病人及家属说明研究内容，所有入组病人在放疗前1 周内行18F-FMISO PET/CT 检查，然后进行放射治疗，1 个疗程结束后1 周内再次进行18F-FMISO PET/CT 检查，评估疗效。并对所有病人进行至少3个月的随访。

1.3.218F-FMISO PET/CT 显像所有病人检查前均空腹6 h 以上，保持静息状态，静脉注射18FFMISO 显像剂约370 MBq，120 min 后开始扫描。CT螺旋扫描后，行PET 图像采集。CT 扫描参数：管电压120 kV，管电流90 mA，扫描层厚为2 mm。PET成像3D 模式下，分5 个扫描床位进行扫描，每个床位时间为1.5 min。用CT 数据进行衰减校正、迭代重建获得PET 图像。由2位及以上核医学科副高以上资深医师进行图像分析，勾画原发肿瘤为感兴趣区，选取同层面脊柱旁肌肉作为参考组织。测量以下参数：肿瘤最大标准化摄取值（standard uptake value max，SUVmax）及转移淋巴结SUVmax；肌肉SUVmax，肿瘤肌肉比值（tumor muscle ratio，T/M）以及肿瘤的乏氧体积（hypoxic volume，HV）。

1.3.3 治疗方法采用美国VARIAV 23-EX 医用直线加速器进行调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），每周放疗5次，6周1个疗程，共30次，累计照射剂量60 Gy。

1.4 疗效评估根据RECIST1.1 进行疗效判定［9］，可分为完全缓解（complete response，CR）：病灶消失，且至少4 周无新发病灶；部分缓解（partial response，PR）：病灶最大直径之和减少30%以上，且4周以上无新发病灶；稳定（stable disease，SD）：达不到PR，但未出现进展；进展（progressive disease，PD）：病灶最大直径之和增加20%以上或有新病灶。其中，CR和PR为有效组，SD和PD为无效组。

1.5 统计学方法应用SPSS 22.0 对数据进行统计分析，使用Shapiro-Wilk 检验来检验数据是否满足正态分布。不符合正态分布的计量资料采用中位数（M）及四分位数（P25，P75）表示。放疗前后乏氧情况的比较采用配对资料秩和检验，放疗后有效组与无效组肿瘤乏氧情况的比较采用两独立样本秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放疗前后食管癌乏氧状态对比本研究中，转移淋巴结HV 值小于放疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），而其T/M 值无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。原发灶T/M 值及HV 值均明显低于放疗前，均差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图1。

图1 食管癌病人放疗前后18F-FMISO PET/CT显像：A、B、C分别为放疗前PET、CT及PET/CT图像，食管管壁软组织肿块影伴放射性浓聚；D、E、F为放疗后PET、CT及PET/CT图像，肿块放射性摄取明显减低，肿瘤体积明显缩小

表1 食管鳞癌病人放疗前后肿瘤的乏氧情况比较/M（P25，P75）

2.2 放疗后肿瘤乏氧情况与疗效的关系 60 例食管癌病人中，部分缓解42 例，无明显变化12 例，出现进展者6例。本实验有效组（42例）病人肿瘤组织T/M 值、HV 值与无效组（18 例）对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 食管鳞癌60例放疗后肿瘤乏氧情况与疗效的关系/M（P25，P75）

3 讨论

临床上对于中晚期食管癌的治疗通常采用放疗或化疗［10］，但单纯的放疗或化疗的效果并不十分理想，同步或续贯放化疗已成为临床研究的重点，而本实验主要依据PET/CT乏氧显像，提升我们对肿瘤生物学变化在分子影像水平上的认知，评估乏氧环境下放疗效果，且利于病人早期个体化治疗计划的制定［11］。

癌症的病情进展过程中，肿瘤细胞乏氧微环境是动态变化的，其与新生血管形成、肿瘤侵袭转移、肿瘤耐药及辐射抵抗密切相关［12］。PET/CT 显像能对肿瘤组织摄取的放射性显像剂进行定量检测，静脉注射18F-FMISO 后2h的SUV 值可反映肿瘤组织的乏氧状况，从而预估其生物学特性［7］。放疗科医生依据肿瘤的乏氧分布，对肿瘤不同区域的照射强度进行调整，进而进一步实现肿瘤的精准放疗。食管癌中存在乏氧细胞，在一项对20例食管癌病人的研究中［13］，食管腺癌中18F-FMISO 的平均摄取值要明显高于食管鳞癌，但葡萄糖摄取值没有差异。食管癌肿瘤中存在明显乏氧，且87%的食管癌病人利用18F-FMISO PET/CT 显像，腺癌的相对摄取值要明显增高。课题组前期研究［14］结果显示，18F-FMISO 的摄取与HIF-1α 的表达呈正相关，18F-FMISO PET/CT显像可对活体肿瘤进行乏氧的可视化监测。

本研究中，对食管癌放疗前后进行18F-FMISO PET/CT 显像，发现放疗后食管癌的HV 和T/M 值均下降，可能由于放疗使得食管癌原发灶的体积缩小，从而改变了原发灶内部的血氧供应情况。表明放疗可改善肿瘤的乏氧情况。Zips等［15］对晚期头颈部肿瘤病人放疗后行18F-FMISO PET/CT 显像中发现，在放疗的不同阶段显像，不同阶段肿瘤的乏氧参数差异较大；说明肿瘤组织内的乏氧区域是动态变化的。放疗科医生可依据肿块内18F-FMISO 的分布判断肿瘤的乏氧区域，精确勾画生物靶区，指导临床对乏氧区域进行适形调强放疗，提高疗效。本研究中，放疗后转移淋巴结的肿瘤/肌肉比值无明显差异，而原发灶的HV 和T/M 值却明显下降，考虑这可能与淋巴结的乏氧程度偏低且体积较小有关。

研究［16］发现，治疗前肿瘤的乏氧情况是影响病人生存率的独立预后因子。本研究结果显示，有效组病人在放疗前的T/M 值及HV 值低于无效组，说明乏氧程度越低的食管癌病人对放疗的敏感性越高，放疗效果越好；同时，乏氧程度越高的食管癌病人，对放疗的抵抗性越明显，疗效较差。故可以根据放疗前食管癌的乏氧情况预测疗效。

相关研究［17-18］表明18F-FMISO PET/CT 检查不仅有助于预测疗效，在长期随访过程中亦起到预测的作用。Zips等［15］在晚期头颈部肿瘤病人放疗的不同阶段显像，发现肿瘤细胞摄取18F-FMISO 的量和其局部复发相关。可见18F-FMISO PET/CT 对恶性肿瘤的长期预后有一定的预测价值。

综上所述，18F-FMISO PET/CT 显像能动态观察食管癌肿瘤组织的乏氧区域，监测食管癌病人肿瘤组织的乏氧状况，预测并评估放疗疗效，具有重要的临床指导价值。