心房颤动采用三联疗法和双重抗血小板疗法抗血栓治疗策略对卒中、主要不良心脑血管事件、出血事件、全因病死率影响的Meta分析

林海，许青青，林孔万，顾勇

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的持续性心律失常，并且具有相当大的血栓栓塞和死亡风险［1］。中风和其他血栓栓塞事件的预防是AF 病人治疗的核心［2］。口服抗凝（oral anticoagulants，OAC）能够有效预防AF 中风和其他血栓栓塞事件［3］。由于新药物、新适应证和竞争性临床试验的不断涌现，抗栓治疗已变得越来越复杂。CHADS2（congestive heart failure，hypertension，age≥75 years，diabetes，and stroke/transient ischemic attack）评分在临床实践中被广泛用于评估AF 病人的血栓栓塞风险［4-6］，但目前ACC/AHA 和ESC 指南中的OAC 建议是基于新的CHA2DS2-VASc 评分，其中包含其他危险因素（血管疾病，年龄65～74 岁，女性），从而扩大了OAC 适应证病人的范围，包括栓塞风险较低的病人。例如，CHA2DS2-VASc=1 病人的1 年栓塞风险为1.3%，而CHA2DS2-VASc=2 病人的栓塞风险为2.2%［1-2］。 ESC/AHA/ACC/HRS 指南［3，7-9］建议CHA2DS2-VASc≥2 病人采用三联疗法（triple therapy，TT），而CHA2DS2-VASc=1 病人也是推荐或优选TT 的。TT 通常是指口服抗凝血剂加两种抗血小板药物，由维生素K 拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）华法林，加乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid，ASA）75～100 mg，每天1 次，加P2Y12 抑制剂，大多数是氯吡格雷75 mg，每天1 次。在患有AF 的病人中，已知5%～15%的病人在其整个寿命期间接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），并且大约5%～10%的接受PCI 的病人伴有AF［10］。双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）对于预防经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）病人支架内血栓形成或心肌缺血事件的风险至关重要［11-13］。传统上，DAPT 是ASA，也称阿司匹林（aspirin）75～100 mg/d，加P2Y12 抑制剂［氯吡格雷（clopidogrel）75 mg，每天1 次，或替卡格雷（ticagrel）90 mg，每天2次，或普拉格雷（prasugrel）10 mg，每天1次］的组合。

TT 和DAPT 的策略在AF 临床应用中存在较大争议。接受PCI 的AF 病人的治疗指南建议采用DAPT 治疗，以降低主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE）和支架内血栓形成的风险［14］，但具有较高的卒中风险，而TT 由于具有较高出血风险，临床医生可能不愿意采用［15］。然而，一些数据还表明，相对于DAPT，TT 治疗病人的MACE风险较低［16-17］。在老年病人中选择治疗方案尤其具有挑战性，因为它们不仅具有显著的更高的血栓栓塞事件风险，而且抗血栓治疗还具有更高的出血风险［18-19］。因此，本研究对AF 病人接受PCI 后DAPT和DT 治疗的临床试验进行荟萃分析，旨在综合评价这两种治疗策略对中风、MCAE、出血事件、全因病死率的影响，为临床决策的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略和筛选标准我们检索了PubMed，Embase，Web of Science 数据库中从2000 年至2018年文章。检索的关键词，包括：“atrial fibrillation”“AF”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“antiplatelet drugs”“clopidogrel”“aspirin”“oral anticoagulants”“vitamin K antagonist”“VKA”“warfarin”“new oral anticoagulants”“NOAC”“dual antiplatelet therapy”“DAPT”“triple antithrombotic therapy”“TT”。

筛选纳入标准：①接受PCI 支架植入术的房颤病人；②研究具有两个亚组［三联疗法（DAPT+OAC）与双重抗血小板疗法（氯吡格雷+阿司匹林）］；③研究包括出血事件、中风、支架内血栓形成、主要心血管事件（MACE）和全因病死率等结果；④平均或中位随访时间不少于12个月。排除标准：①它们仅以摘要或非英语语言形式发表，则排除研究；②PCI 术后抗血栓治疗的方式不同。两名研究员独立筛选文章，检索引文的标题和摘要，以确定可能相关的研究。如果无法根据标题和摘要做出决定，则评估完整的文章。如果出现分歧，则通过小组讨论达成共识。

1.2 数据提取和质量评价相关数据由相同的两位研究员使用标准化提取表格提取。提取的数据主要包括研究第一名研究者姓名，出版年份，国家，研究设计，样本量（所有的和比较组的），随访时间，PCI 术后抗血栓治疗策略，疗效和安全性结果，病人的基线特征，包括平均年龄，男性百分比，最重要的是每个组的MACE 数量和百分比以及主要出血结果，全因病死率，中风风险等的评估。所有提取的数据进行交叉检查，任何差异均以协商一致方式解决。

1.3 结局主要效应结局指标是随访期内全因病死率，主要的安全性结果则为出血事件发生率，包括主要出血事件和次要出血事件。主要出血事件定义为内出血或血红蛋白＞5 g/dL；次要出血定义为血红蛋白3～5 g/dL，也有研究按照HAS-BLE 评分进行划分，其中HAS-BLED 评分为3～9 分为主要出血，0～2 分为次要出血。中风和MACCE 则为次要效应结局。AF 病人中风风险不均匀。因此，开始OAC治疗的决定必须通过病人的个体风险评估和平衡中风减少对抗严重出血的净临床效益来证明。CHA2DS2-VASc评分用于AF治疗中管理中风的风险评估工具，CHA2DS2-VASc≥2 表示高风险，而CHA2DS2-VASc=0 或1 则为低风险。HAS-BLED 评分和CHA2DS2-VASc评分细则见表1。

表1 CHA2DS2-VASC评分和HAS-BLED评分细则

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入研究特性在各数据库中共检索到196 篇文章，通过纳入和排除标准最终纳入研究15篇，具体筛选过程见图1。

图1 Meta分析检索筛选过程

纳入的15篇研究总样本量为11 388，其中13篇为回顾性队列研究，2 篇为前瞻性研究，样本来源于亚洲及欧美等11个国家。研究人群均为房颤病人，接受PCI治疗，采用DAPT和TT两种疗法，随访期均在1 年以上。病人大多为老年病人，年龄70 岁以上，且男性居多，见表2。DAPT 和TT 两治疗组间病人的年龄和性别均差异无统计学意义。各研究间样本量存在较大差异，其中Hess 等［27］研究样本量为4 959例，而De Vecchis等［31］研究样本量仅67例。各研究中DAPT 和TT 两治疗组的样本量有较大差异，如Maegdefessel 等［20］研究中DAPT 组103例，而TT组14 例，相差7 倍之多；Rubboli 等［25］研究中DAPT 组162 例，而TT 组679 例，是DAPT 组样本量的4 倍多。这些都可能造成样本统计学上的差异及多样性，对研究间的异质性产生影响。

表2 纳入研究基本特性

2.2 三联疗法具有较高的出血事件发生率出血事件是研究的主要结果。图2比较了三重抗血栓治疗（TT）和双重抗血栓治疗（DAPT）组之间出血事件的发生率。分别对总出血事件、主要出血事件及次要出血事件三个结局指标进行分析，结果显示，与DAPT 组比较，TT 组总出血事件发生率（RR=1.0，95%CI：0.82～1.22，P=0.99，I2=38%）和次要出血事件发生率（RR=1.12，95%CI：0.71～1.75，P=0.63，I2=27%）差异无统计学意义，研究间具有较低异质性。而TT 组主要出血事件发生率（RR=3.55，95%CI：2.17～5.81，P＜0.05，I2=0%）则显著高于DAPT 组，各研究之间无异质性。

图2 三联疗法与双重治疗对出血事件影响的森林图

2.3 房颤病人PCI手术后TT 治疗能够有效降低卒中风险卒中是大多数研究的次要结果，因此我们分析了TT 和DAPT 的AF 病人卒中发生率。结果显示，与DAPT组相比，TT组病人具有较低卒中发生率（RR=0.71，95%CI：0.56～0.91，P＜0.05，I2=0%），差异有统计学意义，各研究之间无异质性，见图3。

图3 三联疗法与双重治疗对病人卒中发生影响的森林图

2.4 三联疗法不能有效降低主要不良心脑血管事件发生对于AF 病人主要不良心脑血管事件分析显示，DAPT 组与TT 组主要心脑血管事件发生率（RR=0.98，95%CI：0.91～1.06，P=0.68，I2=0%）差异无统计学意义，各研究之间无异质性，见图4。因此，三联疗法并不能有效降低主要不良心脑血管事件发生。

图4 三联疗法与双重治疗对病人主要不良心脑血管事件发生影响的森林图

2.5 全因病死率全因病死率作为用药安全性的主要结局指标，我们进行合并效应分析，结果显示两组差异无统计学意义（RR=0.95，95%CI：0.87～1.05，P=0.33，I2=0%），各研究之间无异质性，见图5。

图5 三联疗法与双重治疗对病人全因病死率影响的森林图

3 讨论

这项荟萃分析比较了接受双重抗血栓治疗（DAPT）与三联疗法（TT）的AF 病人出血事件、卒中、MACE 和全因病死率。研究表明，与DAPT 相比，TT 对于降低MACE 以及全因病死率并无影响。然而，DAPT具有较高的卒中风险，TT具有较高的出血风险。

以往的研究对接受PCI 的AF 病人的抗凝治疗和抗血小板治疗缺乏共识［35-37］。本研究对TT 和DATP 治疗进行了综合评价，为临床抉择提供参考，临床医生应仔细评估病人的缺血和出血风险。该荟萃分析也有一些局限性。首先，本分析中包括的研究并非所有随机对照试验，且对于中风和出血评估标准不一致，因此存在选择偏倚的可能性。此外，在总出血事件和次要出血事件的分析中具有较高的异质性。最后，需要进一步分析以涉及来自其他NOAC 的持续试验，包括阿哌沙班和依多沙班。因此，需要在未来涉及更多高质量的随机对照试验，以解决本研究中提到的缺点。

DAPT 一直是抗血栓治疗的基石［38］。相比之下，在AF病人中，使用维生素K拮抗剂（VKA）（例如华法林）在降低心血管事件风险方面优于DAPT，尽管OAC 未必适用于所有AF 病人。三联疗法已经被认为是“理论上”必要的，并且“经验性”推荐用于接受PCI 的AF 病人［39］。2010 年欧洲心脏病学会（ESC）首次推荐三联疗法（VKA 联合阿司匹林和氯吡格雷）在AF 病人接受PCI 后应用时间尽可能缩短［3］。此后，2014年北美AF指南建议考虑双重抗血栓治疗，包括OAC 加氯吡格雷但不含阿司匹林作为三联疗法的替代方案，根据WOEST 实验［37］。2017年ESC 重点更新强调建议省略阿司匹林作为三联疗法（即氯吡格雷加OAC）的一部分，特别是对于出血风险超过缺血风险的病人［37，40］。最近，来自欧洲和北美的关于AF 病人接受PCI 抗血栓治疗的更新建议均于2018年7月发表［41-42］。最新的建议与2017年的基本相似。大多数病人被建议仅在PCI期间进行三联疗法，并且在出院后立即转为双重治疗（即OAC 加P2Y12 抑制剂），高缺血及出血风险低病人除外。此外，推荐的三联疗法持续时间为1个月。

接受PCI的AF 病人，其最佳抗血栓治疗策略是心脏病学领域的主要关注点之一。如何降低出血事件以及血栓栓塞事件的风险一直是临床上不断探索的研究点。随着AF 病人正在进行的NOAC 临床试验取得更多结果，AF病人未来的抗凝血和抗血小板策略将会有新的进展。