儿童全身播散性隐球菌病1例

胡翠萍　　王团美

[摘要] 全身播散性隐球菌病主要是由新型隐球菌及格特隐球菌引起的全身不连续的两个及以上部位病变的疾病，其临床表现及辅助检查均无特异性，诊断困难。南华大学附属长沙中心医院收治1例全身播散性隐球菌病患儿，男性，15岁，因“咳嗽、腹痛、间断发热半月余”以肺部病变查因、血液系统疾病，收住学生儿童结核科。通过该病例报道，分析治疗思路，旨在提高对儿童全身播散性隐球菌病的认识。

[关键词] 全身播散性隐球菌病;隐球菌感染;儿童;氟康唑

[中图分类号] R725          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2022）09-0168-03

A case of systemic disseminated cryptococcosis in children

HU Cuiping   WANG Tuanmei

Graduate School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha   410000， China

[Abstract] Systemic disseminated cryptococcosis is a disease caused by cryptococcus neoformans and cryptococcus gatti， which has two or more discontinuous lesions in the whole body. Its clinical manifestations and auxiliary examinations are nonspecific and its diagnosis is difficult. A 15-year-old male child with systemic disseminated cryptococcosis was admitted to the Tuberculosis Department of Students and Chidren in Changsha Central Hospital Affiliated to University of South China because of "cough， abdominal pain and intermittent fever for more than half a month". Through the case report， the treatment ideas were analyzed to improve the understanding of children′s systemic disseminated cryptococcosis.

[Key words] Systemic disseminated cryptococcosis; Cryptococcal infection; Children; Fluconazole

隐球菌是一种条件致病的寄生性酵母真菌，主要存在于动物粪便，尤其是鸽粪中[1]。其中，主要致病的有新型隐球菌和格特隐球菌两种，我国主要以新型隐球菌为主[2]。通常来说，免疫力低下、长期应用免疫抑制剂、器官移植、激素的应用是隐球菌病的常见危险因素[2-3]。而在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一[4]。相对成人来说，儿童隐球菌感染更为少见。本文通过1例2020年8月南华大学附属长沙中心医院学生儿童结核科收治的全身播散性患兒诊治过程，系统复习儿童全身播散性隐球菌病的临床表现、诊疗规范等，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，男性，15岁，2020年8月5日出现咳嗽，伴有阵发性腹痛，当地诊所输液治疗4 d（具体药物不详），症状无明显好转。8月9日出现发热，热型不规律，于8月14日至冷江水市人民医院住院治疗，诊断考虑：“1.双肺感染;2.肺结核？3.血液系统疾患？”。予以“哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶抗感染、雾化、补液”等治疗7 d，患儿咳嗽、腹痛较前好转，但仍有发热，遂来南华大学附属长沙中心医院门诊就诊，收住学生儿童结核科。起病以来，体重无明显变化。既往史、个人史、无特殊，无结核病接触史，无疫区接触史，无食生水、生冷食物史。

1.2 入院查体

体温：36.2℃，脉搏：99次/min，呼吸：20次/min，血压：139/78 mmHg，体型肥胖，体重90 kg。皮肤散在丘疹及伴色素沉着，个别有结痂，颈部、腹股沟全身浅表淋巴未触及，双肺未闻及明显干湿啰音。心律齐，心音有力。腹部平软，全腹无压痛，肝脏、脾脏肋下未触及，肠鸣音正常。神经系统体查无异常。

1.3 辅助检查

血常规：白细胞：14.5×109/L，血红蛋白：126 g/L，血小板：646 ×109/L，中性粒细胞占74.7%;嗜酸性粒细胞：0.58×109/L免疫球蛋白E：9550 IU/ml，血清前白蛋白133 mg/L;多次肝肾功能、心肌酶、电解质大致正常;凝血常规、输血前四项正常。异型淋巴细胞0.02;D-二聚体正常。免疫：免疫球蛋白G 18.50 g/L（IgA、IgM正常）;淋巴细胞免疫分析1：CD3+ 73.10%;CD3+CD4+ 39.10%;CD3+/CD8+ 26.50%;CD4/CD8 1.48;CD4+CD8+ 0.90%;淋巴细胞免疫分析2：CD3+ 73.19%;CD19+ 9.23%;CD56+ 14.29%;抗中性粒细胞胞浆抗体：阴性;补体C3 1.890g/L;补体C4正常。EBV抗体及核酸检测阴性，寄生虫全套（湘雅寄生虫实验室）阴性。结核相关检查：（外院）PPD（-），结核感染T淋巴细胞检测、多次痰及肺泡灌洗液AFB、手工涂片找抗酸杆菌、肺泡灌洗液XPert、结核杆菌DNA测定均阴性。多次支衣原体抗体检阴性，仅一次支原体总抗体阳性（1∶80）。2次外周血隐球菌抗原检查阴性，脑脊液隐球菌快速抗原阴性。培养：骨髓细菌培养：头状葡萄球菌头状亚种。2次血培养、尿培养、痰培养、（肺泡灌洗液）真菌培养均阴性。（肺泡灌洗液）：涂片见柱状上皮细胞及炎细胞，未发现癌细胞。2020年8月27日完善骨髓穿刺，骨髓细胞学分析：骨髓增生明显活跃，分类嗜酸粒比值稍高，红细胞大致正常，血小板成堆分布。2020年8月23日肺部低密度CT示：双肺散在粟粒点状、小结节状阴影。见图1。

淋巴結彩超示：颈部、腹股沟、腋窝、腹膜后（最大者51 mm×20 mm，部分融合）多发异常淋巴结可见，以上不排除淋巴瘤可能（由于位置距离体表1 cm以上，且患者肥胖，因此体查未扪及）。右侧颈部肿大淋巴结活检：病变考虑为隐球菌感染伴朗格罕细胞增生活跃。皮下结节（溃烂处）活检：表皮无显著异常，真皮深层见脓肿，脓肿内组织细胞内见隐球菌孢子样物，结合淋巴结活检，符合隐球菌感染，脓肿形成。

1.4 治疗

入院后予以头孢替安、头孢曲松钠、氟康唑静脉滴注（后改口服，400 mg/次，1次/d）治疗，患儿病情好转，予以出院，1个月后随诊，完善胸部CT：两肺病变基本吸收。腹膜后及肠系膜根部多发肿大淋巴结较前明显缩小。见图2。

2 讨论

隐球菌最常侵袭神经系统、肺部及皮肤，故以此三个系统为首要症状就诊者居多。儿童隐球菌病的临床表现与感染部位、宿主的免疫状态密切相关[5]。

隐球菌性脑膜炎主要表现为发热，进行性加重的头痛、精神错乱、嗜睡、易激惹、定向力障碍和明显的行为改变等[6]。隐球菌感染后，颅高压症状往往很明显，可出现头痛、呕吐、抽搐等不适。查体脑膜刺激征为阳性。但其表现与体征无特异性，易于其他病原菌感染导致的脑膜炎相混淆，特别是结核性脑膜炎[7]。

肺隐球菌病在成人和儿童中常表现为咳嗽、发热、胸痛、咳血等症状[8]。肺隐球菌感染患儿胸片及CT可表现为片状浸润影、结节肿块型、混合病变等。需要与转移瘤、原发性肺癌、原发性和粟粒性肺结核做鉴别[9]。肺隐球菌病的诊断有赖于肺部影像学、纤维支气管镜下穿刺活检及取肺泡灌洗液做抗原检测及培养等。

皮肤隐球菌感染分为原发性和继发性两种，原发性感染一般有外伤史，局部皮肤破损导致隐球菌入侵感染，一般比较少见[10]。继发性感染提示已有播散性隐球菌感染存在，一般为血型播散[11]。隐球菌感染皮肤主要表现为结节、脓疱、溃疡及局部蜂窝织炎等，这些皮疹可分布全身各处，以颜面部、四肢为主[12]。

隐球菌病患者出现同时2个不连续部位感染者可诊断为全身播散性隐球菌病[13]。病理诊断、病原学涂片及培养为确诊的金标准。通常取材于病灶处，例如经皮肺组织穿刺活检标本、局部皮肤穿刺标本等[14]。血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集实验阳性、痰标本或者支气管肺泡灌洗液标本涂片或者培养阳性可结合病史有临床诊断价值[15-16]。

在免疫功能正常的患儿中，轻型肺部隐球菌感染者，可采用氟康唑200～400 mg/d，疗程为3～6个月，中度症状者治疗疗程可延长到6～12个月。对不能耐受氟康唑的患者，可换成伊曲康唑，剂量仍为200～400 mg/d，疗程6～12个月。对不能口服唑类药物的患者，可使用两性霉素B，0.4～0.7 mg/（kg·d），总剂量为1000～2000 mg。若内科治疗效果欠佳，且肺部病灶比较局限者，可采用手术切除，术后推荐应用抗真菌药物至少8周以上。继发性皮肤感染需要按照原发灶疗程治疗。原发性皮肤感染可采用氟康唑200～400 mg/d，疗程1～3个月，部分病例也可采用局部手术切除[14，17]。重症肺部患者、严重免疫抑制宿主及中枢神经系统感染者，推荐分阶段治疗，第一阶段为诱导治疗期（至少2个月），一般采用两性霉素B 0.5～1.0 mg/（kg·d）联合氟胞嘧啶100 mg/（kg·d）;第二阶段为巩固治疗期，推荐使用氟康唑或者伊曲康唑，剂量均为200～400 mg/d[14，18]。

回顾本例患儿病例，患儿无基础疾病，因“咳嗽、腹痛、间断发热半月余”入院，患儿在当地医院抗感染治疗效果不佳，且肺部影像学不能排除肺结核，故收住学生、儿童结核科。经相关检查后结核病诊断依据不足，因彩超示全身浅表淋巴结肿大及腹膜后淋巴结明显肿大，考虑淋巴瘤可能性大，后以“血液系统恶行疾病：淋巴瘤？”转入普儿科继续治疗，同样，2019年，张建良等[19]也报道1例儿童淋巴结隐球菌感染误诊为淋巴瘤的病例。在本例中，患儿因皮下结节逐渐增多、血IgE明显升高且嗜酸性粒细胞有上升趋势，一度考虑“木村病”可能，该病又称为嗜酸性粒细胞增生性淋巴结肉芽肿，是一种以淋巴结、软组织和唾液腺损害为主的免疫炎性疾病，目前病因不明，好发于亚洲青年男性，常表现为头面部、颈部无痛性增大的包块，伴有皮肤瘙痒、色素沉着。实验室检查可有外周血嗜酸性粒细胞升高及血IgE升高[20]。但本例患儿嗜酸性粒细胞轻度升高，且无木村病其他表现。患儿皮下结节、颈部淋巴结活检可见隐球菌孢子样物、隐球菌荚膜，符合隐球菌感染，进而确诊。查阅相关文献，隐球菌感染同样也可引起嗜酸性粒细胞升高及血IgE升高[21]，患儿外院完善高IgE综合征等疾病基因检测均阴性，也证实患儿为“继发性高IgE综合征”，继发于隐球菌感染。虽未完善肺组织穿刺活检，但经1个月抗隐球菌治疗后，患儿肺部病灶吸收（见图2），且排除其他肺部疾病，故考虑患儿肺部病灶为隐球菌感染所致。患儿完善腰椎穿刺，及两次头颅MRI均未见明显异常，临床也无隐球菌脑膜炎表现，故认为其未侵犯颅内。本例患儿隐球菌侵犯皮肤、肺部、淋巴结，口服氟康唑400 mg/d，门诊规律复诊，8个月后因肝功能受损停药，后电话随访，无明显不适。

儿童隐球菌感染因其症状不典型，诊断困难，大多以发热、咳嗽为主，易误诊为肺炎、结核等疾病，其影像学表现也无明显特异性，若患儿出现一些特征性表现可辅助诊断，但确诊仍需结合临床表现及病原学检查。隐球菌感染治疗疗程长，而早诊断早治疗，对减少神经系统损伤极为重要，本文通过此例患儿的病例特点、诊疗过程，希望能提高广大医师对儿童全身播散性隐球菌病的认识。

[参考文献]

[1]   Perfect，JR，Dismukes WE，Dromer F，et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease：2010 update by the infectious diseases society of America[J].Clinical infectious diseases，2010，50（3）：291-322.

[2]   Fang W，Fa Z，Liao W. Epidemiology of cryptococcus and cryptococcosis in China[J].Fungal Genetics and Biology，2015，78：7-15.

[3]   Dou HT，Xu YC，Wang HZ，et al. Molecular epidemiology of cryptococcus neoformans and cryptococcus gattii in China between 2007 and 2013 using multilocus sequence typing and the DiversiLab system[J].European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases，2015，34（4）：753-762.