替格瑞洛致心动过缓合并急性痛风发作1例

刘莉，左玮

(1.西藏自治区人民医院药剂科，拉萨 850000；2.中国医学科学院北京协和医院药剂科，北京 100730)

1 病例介绍

患者，男，54岁。因“胸痛8 h”于2020年11月14日13：00入院。入院前8 h平躺睡觉时出现胸痛，以胸前区为主，可向正后背及双上肢放射，疼痛呈压榨性疼痛，发作时伴大汗淋漓、心慌、视物模糊、恶心，无呕吐、腹痛腹泻、反酸等不适，疼痛呈持续性，自诉6 h前疼痛较前缓解，呈烧灼样疼痛。后于4 h前来西藏自治区人民医院急诊，血常规：红细胞(RBC) 6.05×1012·L-1，血红蛋白(HGB) 197 g·L-1；心电图提示：Ⅱ、Ⅲ、aVF ST段抬高，V1-V6 ST段压低，V3R、V4R呈QS型，心肌标志物未见升高，考虑急性ST段抬高型心肌梗死，遂给予阿司匹林肠溶片(300 mg，st)+替格瑞洛片(180 mg，st)+阿托伐他汀钙片(40 mg，st)口服后，行急诊冠状动脉造影术+经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)手术，术后以“急性心肌梗死”收住院。既往间断口服阿司匹林肠溶片，否认食物与药物过敏史，定居西藏2年。体检：体温 36.3 ℃，脉搏112次·min-1，呼吸 22 次·min-1，血压102/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心界叩诊正常，心率 145次·min-1，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿，右侧桡动脉搏动可，穿刺处未见出血、血肿。术后给予去甲肾上腺素，继续口服阿司匹林肠溶片(100 mg，qd)，替格瑞洛片(阿斯利康制药有限公司，批号：YABH2001061)(90 mg，bid)，阿托伐他汀钙片(40 mg，qn)。术后超声心动图示：室壁瘤形成？节段性室壁运动异常，左心室射血分数51%。

患者入院后心率较慢，最慢35次·min-1，凌晨较为明显，无特殊不适；血压偏低，将去甲肾上腺素调整为多巴胺静脉泵入，8 d后停用。心肌酶标志物、尿酸变化见表1。2020年11月17日患者诉右手中指肿痛，压痛阳性，风湿科会诊后考虑痛风急性发作，给予复方倍他米松2 mg，肌内注射，3 d。2020年11月22日诉右手中指疼痛较前减轻。2020年11月25日24 h动态心电图提示：窦性心动过缓，心率48～87次·min-1，平均58次·min-1；窦性停搏>2.0 s，4次，最长间歇2.8 s；偶发房性期前收缩。分析患者当前用药，考虑替格瑞洛引起心动过缓、痛风发作的可能性大，右手中指疼痛较前减轻，建议密切观察，继续应用替格瑞洛，同时加用别嘌醇片(50 mg，bid)。2020年11月26日—12月1日患者心率维持在60～87次·min-1，2020年12月1日患者病情好转出院，随访患者1个月后24 h动态心电图无异常，血尿酸281 μmol·L-1，痛风未发作。

表1 患者住院期间心肌酶标志物、血尿酸变化情况

2 讨论

2.1替格瑞洛致心动过缓的关联性评价、作用机制及处置 本例患者入院期间未应用可致心动过缓的药物，PCI手术后因血压较低同时应用可致心率增快的血管活性药后仍出现窦性心动过缓，窦性心动过缓的出现替格瑞洛的使用时间顺序合理。心动过缓为替格瑞洛说明书中已知的不良反应。研究显示，使用替格瑞洛1周内发生室性停搏多于氯吡格雷，多为夜间发生，较短暂，无晕厥等临床症状，1个月后两者无显著差异[1]。下壁心肌梗死患者更易出现窦性心动过缓，但大多24 h内缓解，故可排除自身疾病因素[2]。综上所述，考虑替格瑞洛与心动过缓的药品不良反应关联性评价结果为可能。

目前，其发生机制尚不明确，有研究[1]认为替格瑞洛会直接影响心脏的自律性和传导性。也有研究[3-4]认为替格瑞洛可通过抑制1型平衡型核苷转运体，抑制红细胞对腺苷的再摄取，从而增加血浆中腺苷浓度，延长其半衰期；而腺苷通过激活A受体，降低窦房结自律性、抑制房室结的传导从而引起房室传导阻滞和增强迷走神经介导的夜间心动过缓。

针对替格瑞洛所致的缓慢性心律失常，替格瑞洛临床应用中国专家共识建议[6]：①对于发生心动过缓事件风险较高的患者，替格瑞洛临床经验有限，应慎用；②尚无证据显示替格瑞洛不能与引起心动过缓的药物联用；③替格瑞洛引发的心室停搏常可自行缓解，通常无需特殊处理，但应密切关注。本例患者需定期复查动态心电图。

2.2替格瑞洛致急性痛风的关联性评价、作用机制及处置 该患者入院时血尿酸水平偏高，给予替格瑞洛后血尿酸水平进一步升高致急性痛风，时间顺序合理。研究显示，替格瑞洛治疗期间的血尿酸水平较基线增幅大于氯吡格雷，但停药1个月后血尿酸水平恢复至基线值[1]。患者同时服用阿司匹林肠溶片，小剂量阿司匹林(60～300 mg·d-1)会使尿酸重吸收增加、排泄减少，从而导致高尿酸血症，诱发痛风[7]，患者既往服用阿司匹林肠溶片期间虽未发作痛风，但不能完全排除小剂量阿司匹林联合替格瑞洛两者共同作用诱发痛风的可能。另外，患者长期身处高海拔缺氧地区及自身较高的红细胞与血红蛋白水平均可导致尿酸水平升高[8-9]，此次痛风发作与长期尿酸控制不佳也存在一定关联。上述因素均可能参与患者此次急性痛风发作，但替格瑞洛所致可能性最大，替格瑞洛导致痛风急性发作的关联性评价结果为可能。其主要发生机制可能是替格瑞洛的嘌呤代谢产物AR-C124910XX蓄积、对尿酸盐转运体的摄取和对重吸收转运体1的抑制、腺苷浓度增加并参与嘌呤氧化形成尿酸这三者的共同作用[10-11]。

替格瑞洛相关的高尿酸血症通常程度较轻且可逆，对于既往有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者，需慎用替格瑞洛[6]。对于该患者，因病情需要服用替格瑞洛，期间应定期监测血尿酸水平，应<300 μmol·L-1[12]，同时应长期服用降尿酸药物。

综上所述，替格瑞洛导致的缓慢性心律失常、高尿酸血症或痛风的不良反应一般可自行缓解，可根据患者具体临床表现进行适当处置。建议临床医师在应用替格瑞洛时加强监测，尤其对心脏传导系统异常或同时服用影响窦房结、房室结功能药物以及既往有痛风史的患者密切关注。另外，还需关注替格瑞洛引起的呼吸困难等其他不良反应、药物相互作用等，以促进临床用药安全、有效和合理。