Her-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合靶向治疗获得病理完全缓解的影响因素

肖晶晶 黄美玲 延常姣 魏洪亮 凌瑞

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科（西安710032）

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）过表达乳腺癌占所有原发性乳腺癌的20% ～30%［1］，恶性程度较Her-2 低表达或不表达乳腺癌高，更易发生内脏及中枢神经系统转移，预后较差［2］。抗Her-2 靶向药物的出现使得Her-2 阳性乳腺癌复发率和死亡率大大降低［3］。乳腺癌新辅助治疗能够降低原发灶肿瘤大小为患者争取保乳或手术机会，评估药物疗效预测预后［4］，筛选出对治疗反应不敏感并可能从强化治疗中获益的患者［5］，新辅助化疗后达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）可获得无病生存期和总生存期的改善，是新辅助治疗效果的重要评价指标［6］。Her-2 阳性乳腺癌新辅助化疗联合靶向治疗能够获得较高的pCR 率，但仍有许多患者未能达到pCR。在实际临床工作中此类治疗方式的pCR 率是多少、影响患者获得pCR 的因素有哪些值得探究，这对于为不同患者寻找制定合适的治疗方案有重要的参考意义。因此，本研究回顾性分析了我院接受新辅助化疗联合靶向治疗的新发Her-2 阳性乳腺癌患者的临床病理资料，以期探讨真实世界中Her-2 阳性乳腺癌的pCR 率及其影响因素，为临床工作提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2019年3月1日至2020年8月31日在西京医院甲乳血管外科初次确诊并接受新辅助化疗联合靶向治疗的Her-2 过表达乳腺癌患者的临床病理资料。纳入标准：（1）经粗针穿刺活检确诊的新发浸润性乳腺癌；（2）在西京医院进行首次治疗；（3）经免疫组化检测Her-2 为+++或Her-2 为++且荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization ，FISH）阳性；（4）接受新辅助化疗联合靶向治疗，靶向治疗药物为曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗；（5）完成手术治疗及术后病理评估。排除标准：（1）男性乳腺癌；（2）首诊Ⅳ期；（3）双侧乳腺癌；（4）临床病理资料不完整；（5）新辅助化疗及靶向治疗少于4周期。收集患者资料通过医院伦理委员会批准（批件号：KY20213163-1）。

1.2 临床资料 本研究为回顾性临床研究，收集资料包括确诊年龄、首诊临床分期、基线B 超淋巴结长径、肿瘤病理类型、组织学分级、基线组织雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、Her-2 阳性确诊方式、基线Ki-67 百分比、化疗方案及周期、靶向治疗、术后病理。根据术后病理是否达到pCR 进行分组，分析各项临床病理指标与pCR 的关系，pCR的定义为乳腺及区域淋巴结无浸润癌残留（ypT0/TisN0M0）。乳腺原发灶临床分期（cT）、区域淋巴结临床分期（cN）及总体临床分期使用第八版AJCC 乳腺癌分期系统［7］。组织学分级依据腺管形成程度、细胞核多形性以及核分裂计数评分的总和分为Ⅰ级（分化好）、Ⅱ级（中等分化）及Ⅲ级（分化差）。ER/PR 免疫组化根据核着色比例和核着色强度计分的总和分为阴性、1+、2+和3+。Her-2 免疫组化根据浸润癌细胞膜染色分为2+和3+。FISH 阳性判断标准为Her-2/CEP17≥2.0 且平均Her-2 拷贝数≥4.0，或Her-2/CEP17＜2.0 且平均Her-2 拷贝数≥6.0。分子分型使用中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020 版进行分类。所有诊疗方案及药物剂量均遵循NCCN 指南推荐。

1.3 统计学方法 使用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。单因素分析采用卡方检验或Fisher 精确检验，分析结果有统计学意义的变量纳入多因素分析；多因素分析采用二分类logistic 回归模型，最终得到独立相关的变量。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者基本情况及总体pCR率 2019年3月1日至2020年8月31日我科共收治新发浸润性乳腺癌1318例，其中Her-2阳性乳腺癌393例（29.8%）。经入组和排除标准筛选后，共有185 例患者纳入本研究，中位年龄49 岁（21 ～77），平均年龄（48.3±10.6）岁。浸润性导管癌178 例（96.2%），浸润性小叶癌1 例，其他类型浸润癌3 例，混合癌3 例。总体pCR 率53.5%，见表1。

2.2 影响新辅助治疗后pCR 率的单因素分析 ER/PR状态、Her-2阳性确诊方式、肿瘤分子分型、靶向治疗方式是pCR 率的显著影响因素（P＜0.05），确诊年龄、首诊cT 及cN 分期、临床分期、初诊腋窝淋巴结长径、Ki-67、新辅助化疗周期及方案对pCR率无显著影响，见表1。

表1 入组人群基本特征及影响pCR 率的单因素分析结果Tab.1 Basic characteristics of patients and univariate analysis of influence factors for pCR rate 例（%）

2.3 影响新辅助治疗后pCR 率的多因素分析 新辅助治疗前Her-2阳性确诊方式、乳腺癌分子分型、靶向治疗方案是影响pCR 率的独立因素，Her-2 免疫组化3+、激素受体阴性、接受双靶治疗的患者更容易获得pCR，见表2。

表2 影响pCR 率的多因素分析结果Tab.2 Multivariate analysis of influence factors for pCR rate

3 讨论

既往报道Her-2 阳性乳腺癌占比15% ～45%，伊朗最高（44.5%）［8］，我院Her-2 阳性乳腺癌占新发浸润性乳腺癌的29.8%，略高于欧美国家［9］，处于中等水平。新辅助化疗联合靶向治疗的pCR 率与临床试验报道相当［10］。激素受体状态、Her-2 阳性确诊方式及靶向治疗方案是影响pCR 率的独立因素。

Her-2 阳性乳腺癌中HR 阳性患者对新辅助化疗加靶向治疗的敏感度较HR 阴性患者低，有必要寻找更适合的治疗方案。有研究将内分泌治疗与新辅助化疗和靶向治疗联合用于Her-2 阳性HR 阳性乳腺癌，结果显示联合内分泌治疗组pCR率高于不联合内分泌治疗组，但差异无统计学意义［11-12］。传统观念认为内分泌治疗会将肿瘤细胞阻滞在G0 期，降低化疗药物敏感性，体外试验中他莫昔芬与曲妥珠单抗联用也会产生拮抗作用，但上述临床试验显示内分泌治疗与化疗和抗Her-2 靶向药物联用不会降低疗效。此外亦有临床研究将内分泌治疗、抗Her-2 治疗及CDK4/6 抑制剂联合用于Her-2 阳性HR 阳性乳腺癌的术前治疗，并寻找潜在生物标记物筛选出能够从中获益的患者免除化疗［13-14］。

Her-2 表达程度越高越容易从靶向治疗中获益，尤其是双靶治疗，这与其他临床研究结果一致［15-16］。曲妥珠单抗介导的细胞毒作用（ADCC）是其抗肿瘤的机制之一，ADCC 效应与Her-2 表达水平有相关性［17］，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合用药可对ADCC 产生叠加效应［18］，这可能是Her-2表达水平与靶向治疗尤其是双靶治疗效果正相关的原因。Her-2 2+且FISH 阳性的患者虽然Her-2结果判定为阳性［19］，但其pCR 率远低于Her-2 3+患者，进一步对FISH 结果分层有助于找出其与pCR 的关系，筛选出最佳获益人群。

双靶pCR 率显著高于单靶，这与国外前瞻性临床研究结果相符合。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制互补，分别结合Her-2 胞外结构域的不同区域，抑制Her-2 同源及异源二聚体化，阻断下游信号通路，并介导抗体依赖的细胞毒效应，因此理论上双靶疗效优于单靶。在实际临床应用中术前曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗相比同样显著改善了pCR 率，靶向治疗的方式是pCR 的独立预测因素。但双靶更精确的获益人群还有待探究。

本研究存在一定局限。入组时间内在我院接受双靶治疗的患者大多使用的是曲妥珠单抗加帕妥珠单抗，仅极少数患者使用了曲妥珠单抗联合拉帕替尼或吡咯替尼方案，因此这类患者未被纳入分析。本研究为单中心研究，样本量有限，无预后随访。

综上所述，激素受体状态、Her-2 阳性确诊方式及靶向治疗方案是Her-2 阳性乳腺癌新辅助化疗加靶向治疗获得pCR 的独立影响因素。年龄、初诊原发灶及腋窝分期、临床分期、腋窝淋巴结长径、Ki-67 大小、新辅助化疗周期及方案对pCR 率无显著影响。激素受体阴性、Her-2 3+、接受双靶治疗的患者更容易在新辅助化疗加靶向治疗中获得pCR，但双靶更精确的获益人群还有待探究。