内镜黏膜下剥离术治疗早期残胃癌的疗效分析

李荣雪,马丹,张倩,邢洁,聂丹,孙秀静,朱圣韬,李鹏,张澍田

胃切除术后患者是新发胃癌的高危人群，需长期跟踪随访。随着内镜成像技术的发展和对早癌认识的不断进步，早期残胃癌(early remnant gastric cancer, ERGC)的检出越来越多。传统上，外科根治性切除残胃是治疗残胃癌的主要方式，但由于首次手术造成解剖结构的改变和术区脏器黏连，残胃癌手术的难度和并发症风险明显升高[1]。目前内镜黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)已成为早期胃癌的首选治疗方案，具有创伤小、并发症发生率低、术后恢复迅速等优点。国内关于ESD治疗ERGC的研究报道很少，本研究对我内镜中心治疗ERGC的病例患者的相关资料进行了回顾性分析，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究按照日本胃癌学会的概念，ERGC指胃切除术后发生的早期癌变，不区分首次手术胃疾病性质、切除范围和重建方式，不限定首次手术后的时间间隔[2]。纳入2015年1月至2020年8月就诊于北京友谊医院，在因各种疾病行胃部分切除术后的残胃上发现并经病理组织学证实为早期胃癌，行ESD治疗的病例共10例。收集病例的临床资料、内镜诊疗经过及病理组织学资料，包括患者年龄、性别、胃切除手术的原因、时间及吻合方式，ERGC的大体形态、大小、浸润深度，ESD操作过程、并发症、治疗效果及术后病理、随访情况等。本研究方案获得首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准。

1.2 诊疗过程

内镜治疗前常规进行血常规、生化、凝血功能、心电图等检查，除外内镜治疗禁忌；经腹部CT及PET/CT检查排除转移灶；术前对病变进行窄带光成像(narrow-band imaging, NBI)联合放大内镜和超声内镜检查，明确病变位置、形态、范围及浸润深度。所有病变经术前评估符合早期胃癌的ESD适应证[3]。患者均行气管插管全身麻醉。充分冲洗残胃黏膜表面后，采用放大胃镜联合NBI、乙酸-靛胭脂染色判断病变边界后，进行环周标记。黏膜下注射美兰-玻璃酸钠-生理盐水混合液，充分抬举后切开病变边缘，于黏膜下层逐步完全剥离病变(图1)。期间充分止血，对于粘连明显、黏膜下层暴露困难的病变，采用圈套器联合钛夹进行牵引。术后常规留置胃管减压，予禁食24～72 h、质子泵抑制剂抑酸，部分高危患者予预防性抗菌药物，并及时处理并发症。切除标本的处理参照我国《胃内镜黏膜下剥离术围术期指南》[4]。术后常规3、6、12个月复查胃镜，以后每年复查胃镜及腹部CT，以末次胃镜检查时间作为随访时间。

图1 位于吻合口部的残胃早癌 A: 吻合口部位可见一处浅表凹陷型(0-Ⅱc)型病变；B：窄带成像联合放大内镜观察，可见病变具有边界，内部微结构消失，微血管不规整；C：ESD术中可见黏膜下层的纤维化；D：完整剥离后的创面

1.3 观察指标

胃早癌的大体形态主要采用巴黎分型，平坦型病变(0-Ⅱ)根据病灶轻微隆起、平坦、轻微凹陷分为0-Ⅱa、0-Ⅱb、0-Ⅱc型，同时具有轻微隆起和轻微凹陷的病灶根据隆起/凹陷的比例分为0-Ⅱa+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅱa型[3]。肿瘤大小为组织学测量的肿瘤的最长径。ESD操作时间指从完成环周标记至处理创面完毕的时长。肿瘤的组织病理学诊断参照日本胃癌分类标准[2]，多种组织病理学类型同时存在时，按照每种类型的面积大小以降序排列。整块切除指病灶在内镜下整块切除，并获得单块标本。完全切除指水平和垂直切缘均为阴性的整块切除。治愈性切除标准参照我国指南[3]，本文中包括相对性治愈性切除。同时根据日本eCura系统[5]，分为A(治愈性切除)、B(相对治愈性切除)、C-1(非整块切除或水平切缘阳性为唯一不满足治愈性切除的因素)、C-2(非治愈性切除)四组。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入10例ERGC患者，均为男性；年龄58～89岁，中位数67.5岁。胃切除术后年限1～44年，中位数7年；3例因胃或十二指肠溃疡(良性病变组)行胃切除术，7例因胃癌行手术，且其中3例曾行术后化疗；消化性溃疡术后组发现ERGC的中位年限为33年，胃癌术后组为3年。既往胃切除方式中，近端胃切除术4例，远端胃切除术4例(毕I式2例、毕II式2例)，保留幽门的胃切除术2例。合并高血压2例、尿崩症1例、既往结肠癌术后1例；1例有胃癌家族史；6例有吸烟史、5例有饮酒史。

2.2 治疗情况

内镜特点：1例位于吻合口部，其余9例为非吻合口病变；肿瘤大小0.8～2.7 cm，中位数1.25 cm；大体形态方面，0-Ⅱa型3例，0-Ⅱa+Ⅱc型4例，0-Ⅱc型3例；病变色泽发红5例，褪色性改变3例，与周围黏膜色泽相同者2例；10例均不伴溃疡；经术前超声内镜评估，病变限于黏膜层8例，2例可疑累及但未突破黏膜下层。

ESD情况：抬举征阳性9例，抬举不良1例；操作时间24～361 min，中位时间62.5 min，其中吻合口病变1例耗时57 min，操作时间最长的病变累及幽门口；2例采用圈套器牵引辅助剥离。并发症情况：1例术中出血，经内镜止血成功；术后迟发性出血2例，均于术后第1天发生，经内镜止血成功；1例高龄患者围术期发生急性心肌梗死，经保守治疗好转；无穿孔、感染等并发症。住院时间5～38 d，中位时间9.5 d。

2.3 术后病理与随访

7例为高分化腺癌，2例为中分化腺癌，1例为低分化腺癌伴印戒细胞癌(por1>sig)；黏膜内癌8例，1例侵犯黏膜下浅层(SM1)，1例侵犯黏膜下深层(垂直切缘阳性)。10例均未见脉管及淋巴管累及，水平切缘阴性9例、无法评估1例，垂直切缘阳性1例。ESD效果评估：整块切除9例，完全切除8例，治愈性切除7例。按照eCura评分系统，A组6例，B组1例，C-1组1例，C-2组2例。C-2组1例未追加手术，另1例失访。随访9例，随访时长6.9～70.3个月，中位时间20.0个月。1例病灶累及幽门患者于术后6个月因幽门狭窄伴胃潴留，行内镜球囊扩张术后症状缓解。所有随访病例未出现胃癌复发或转移。

3 讨论

残胃癌的定义最早于1922年由Balfour提出，指良性疾病胃切除术后的新发癌。随着药物治疗的进展和内镜筛查的普及，残胃癌的概念不断扩大[6]。根据《日本胃癌处理规约》定义的残胃癌包含了新发癌、复发癌、残留癌、多灶癌等多种情况。R0切除术后残胃上的新发癌来源主要包括两个方面。一方面，胃癌患者在术前可能已存在早期同时性多发癌或癌前病变，在胃内解剖结构和微环境改变后癌前病变可能更快速的进展为胃癌，这部分患者往往存在幽门螺旋杆菌(Hp)感染史和萎缩、肠上皮化生的背景黏膜，其危险因素和新发胃癌的特征往往与原发性胃早癌相似[7,8]。近年来，同时性多发癌的检出率不断提高，但漏诊现象并不少见。一项ESD治疗胃早癌后的队列研究中，同时性多发癌的漏诊率高达19%[9]；而多发癌的再检出主要发生于内镜切除术后1年内[10]。日本的一项研究发现，保留幽门的胃切除术后患者中，异时性胃癌的5年和10年发生率分别达3.3%和6.2%，且术前已存在同时性多发癌是发生异型性胃癌的危险因素[11]。随着内镜检查技术的进步，可以预见残胃早癌的发现将逐渐增多。另一方面，良性疾病术后，特别是远端胃大部切除术后的新发胃癌可能主要由十二指肠反流以及胃周神经损伤所致[12]。韩国一项针对远端胃大部切除术后患者的长期随访研究表明，在术后10年以后发现的ERGC中，毕Ⅱ式重建方式以及位于吻合口部位的肿瘤比例明显更高[13]；长期随访研究发现，发生于吻合口与非吻合口部位的残胃癌具有不同的病理特点和自然病程[14]，提示胆汁和胰液反流可能在迟发残胃癌中发挥重要作用。本研究同时纳入了良、恶性病变在不同方式胃切除术后新发现的残胃早癌病例。其中，良性病变术后组发现ERGC的中位年限为33年，胃癌术后组为3年；在胃癌术后组中，ERGC均位于非吻合口部，病理类型均为高/中分化型管状腺癌，而良性病变组有1例位于吻合口部位，1例为低分化腺癌伴印戒细胞癌，提示本研究中的新发ERGC可能包括了上述两种不同来源，因而病理类型和疾病进程可能有差异。在临床内镜工作中，对进展期胃癌患者，术前不应满足于进展期癌的诊断，而应警惕是否合并同时性多发癌；术后应加强短期内的内镜随访，结合多发癌的内镜下特点重点观察，争取早期发现ERGC；对所有良、恶性病变的胃切除患者，均应坚持长期随访，特别须重视良性病变术后迟发性ERGC的检出。

目前，ESD治疗ERGC的适应症和效果评价尚缺乏专门的共识意见，一般参照原发性胃早癌进行处理。基于外科手术治疗的系统综述显示，残胃癌与原发性胃癌的预后和术后病程、5年生存率无明显差异[15]。对105例因ERGC行全胃切除术的病理样本分析发现，17例符合ESD绝对和扩大适应证者均未发现淋巴结转移[16]。日本一项纳入136例ESD治疗ERGC的长期随访研究报告，5年总生存率和病因特异性生存率可达88.4%和97.6%[17]。李慧等[18]比较了ESD与外科切除治疗ERGC的长期疗效，两组的5年总生存率、5年病因特异性生存率相当。上述研究为ESD治疗ERGC提供了理论基础，但由于胃切除术后残胃空间狭小而视野受限、病变下纤维化及吻合部位的影响，ESD治疗往往存在较高的技术难度，手术时间延长、治愈性切除率下降[19]，特别是缝合线或吻合口部位的病变操作更为困难[20-21]。据一项Meta分析显示，ESD治疗ERGC的整块切除率可达93.8(91.0～95.8)%，完全切除率为85.1(80.2～88.9)%，治愈性切除率78.7(74.7～82.3)%，出血和穿孔率分别为4.9(3.1～7.8)%和5.5(3.1～9.5)%[22]。日本一项研究进一步建立了以肿瘤>2cm、位于吻合口部、存在缝合线，以及操作者技术不熟练为要素的操作难度预测模型[23]。

本研究结果显示整块切除率、完全切除率和治愈性切除率分别为90%、80%和70%，与国内外报道相当[18,21,24,25]。其中，1例因病变黏膜下层血管较多、操作难度较大，采用了杂交法ESD切除，组织破碎故水平切缘无法评估(非整块切除、eCura C-1)，未追加外科手术，随访8个月未见胃癌复发或转移；肿瘤浸润深度>SM1、垂直切缘阳性1例(未完全切除、eCura C-2)，术后失访；低分化腺癌伴印戒细胞癌、病变>2cm(完全切除、eCura C-2)，因高龄未追加手术，随访11个月未见胃癌复发或转移；1例病变位于吻合口部，黏膜下层纤维化较重，但由经验丰富的内镜医师操作，仍顺利完成治愈性切除。并发症方面，术中和术后迟发出血共3例，内镜止血成功，无穿孔或感染病例。本研究中，ERGC的术前诊断沿用了原发胃早癌的方法，使用传统内镜联合放大内镜、色素内镜、超声内镜进行病变性质、分化程度、大小、深度的评估，以确定是否适宜内镜切除。结合术后组织病理学结果可知，一方面术前内镜诊断可以达到较高的准确性，从而为内镜切除ERGC提供条件；另一方面ERGC的内镜诊断与原发胃早癌面临相似的困难。对特殊部位的肿瘤，现有内镜诊断手段常难以准确评估病变的浸润深度。特别是贲门部平坦型胃早癌，容易低估肿瘤深度，即使采用超声内镜，因超声探头难以置于平行于病变的位置，且贲门部黏膜和黏膜下层易出现腺体折叠、囊性改变等现象[26]，往往影响诊断的准确性。对于未分化型或混合型胃早癌，边界的确定较为困难，借助放大内镜、染色技术和阴性活检的方法，可提高诊断的准确性。本研究中1例未分化型胃癌，肿瘤大小(2.5 cm)超出ESD适应证，但患者高龄不能耐受外科手术，故而选择内镜切除，术后病理提示各切缘干净，肿瘤大小是唯一非治愈性切除的因素，患者随访期间无肿瘤复发或转移，达到了满意的治疗效果。同时应注意，与同期原发胃早癌ESD数据[27]相比，ERGC的治愈性切除率偏低、并发症增多。原因包括两方面：其一，ERGC的内镜操作难度增大，特别是黏膜下层纤维化伴血管增生，导致术中剥离、止血难度增加，整块切除困难，电灼边缘是否干净难以判断；其二，病变超出ESD适应证。

本研究中，ESD操作时间24～361 min，其中操作时间最长的2例用时分别为361 min和215 min，其余病变操作时间均在90 min内。一例为近端胃切除术后，新发病变位于胃窦后壁累及幽门，病变直径为2.7 cm，因病变累及幽门、操作空间受限、切除面积较大，故操作时间延长，且术后发生迟发性出血；另一例为远端胃切除术后、胃底体交界后壁0-IIc型早癌，病变直径2.5 cm，病灶黏膜下层血管丰富，伴有术中出血、经反复内镜止血成功。这提示对于大部分ERGC，ESD可以较为快速、有效的切除病变，但ERGC黏膜下层血管密度可能增加，纤维化可使血管识别和处理的难度升高，需要操作者具备丰富的内镜操作经验，术中谨慎剥离、预防并及时处理出血点。特别是对于特殊部位早癌、肿瘤>2cm及高龄、基础疾病较多的患者，应当充分预估操作难度和手术时间，制定合理方案，以尽量减少围术期并发症。部分暴露困难的病例采取了圈套器外牵引的方式，可能有助于降低操作难度和缩短手术时间。

本研究初步表明，术后胃内空间狭小、黏膜下层纤维化及血管增多，可能增加ESD操作难度，术前需充分评估；在操作经验丰富的情况下，ESD仍可安全、有效的处理ERGC，能否达到治愈性切除则取决于切除方式和病变自身特点两方面。本研究存在一定的局限性，如作为单中心回顾性研究，纳入的病例数量较少，且肿瘤多位于非吻合口部，可能存在选择偏倚。随着ERGC病例的不断积累，可以进一步总结ESD治疗ERGC的技术方案和预后情况。