乌贝散类复方治疗反流性食管炎临床疗效的Meta分析

李峰,陈淑妮,何海滨,刘圣活,冉云,周怡驰,党志博,苏晓鹏,胡世平

反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)属于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的一种，为消化科常见的疾病。其最典型的症状为烧心和反流，同时部分RE患者还可以表现有：胸痛、上腹部疼痛、嗳气等不典型症状，部分患者还可有咳嗽、哮喘、牙蚀症和咽喉不适等食管外症状[1]。西医认为其发病机制可能与食管括约肌功能的异常、酸袋的位置、食管廓清功能障碍、唾液防御作用的改变及食管黏膜屏障功能下降等因素密切相关[2-6]。GERD的发病率逐年上升，有研究表明44.1%的人群在过去有反流烧心的症状，而在过去的一周中有类似症状的比例则为30.9%，质子泵抑制剂是治疗其的首选药物，但是仍有55.2%的患者在服用质子泵抑制剂后症状仍不缓解或易复发[7-9]。而且长期使用质子泵抑制剂会增加肾脏疾病、痴呆、骨折、胃底腺息肉等疾病发生的风险[10-11]。

中医药在治疗RE方面有自己独特的优势，其不仅能改善反酸烧心等典型症状，还能降低治疗后的复发率及副作用的产生。制酸止痛是中医治疗GERD的常用治法，乌贝散是记载于《中国药典》上的良好的制酸止痛的中药方剂，有许多临床研究表明乌贝散类复方在RE的临床症状的缓解及内镜下黏膜的改善方面也有良好的疗效[12-23]。本研究采用系统评价的方法，对已经发表的关于乌贝散类复方治疗RE的临床研究进行Meta分析，以客观的评价乌贝散类复方治疗RE的临床疗效，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(Wan Fang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献系统(CMB)及PubMed、Cochrane library、Embase等，检索时间为各数据库创立至2021年6月27日。使用主题词+关键词进行检索，中文检索词为：(反流性食管炎OR反流性食道炎OR糜烂性食管炎OR吐酸病)AND(乌贝散)，英文检索词为：(Reflux esophagitis OR erosive esophagitis OR spitting acid disease) AND (Wubei San)。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准:①乌贝散类复方治疗反流性食管炎的临床随机对照试验；②根据临床症状及内镜下检查诊断为反流性食管炎的患者，不限定患者的年龄、性别、种族及中医证型等；③观察组为乌贝散类复方或乌贝散类复方联合常规西药治疗，对照组为常规西药治疗；④观察结果中有临床有效率、内镜下有效率、复发率、主要症状积分之一。

1.2.2 排除标准:①经验总结、个案报道、会议论文、综述等；②无明确诊断标准的文献；③资料不完整的文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由两名评价员各自按照制定好的检索策略完成文献检索，通过文献的标题和内容将不符合纳入标准的文献排除，提取剩下文献的资料，其内容有：第一作者、发表年份、例数、观察组与对照组的干预措施、疗程以及结局指标等。如果两名评价员出现争议，第3名评价员则参与讨论协商以明确有争议的文献是否纳入。

1.4 文献质量评价

运用Cochrane系统评价员手册的偏倚风险评估工具进行评价，其评价内容包括：①随机分配方式;②分配方式隐藏;③对实施干预的研究者及研究对象采用盲法;④对结果评价者施行盲法;⑤结果数据的完整性;⑥选择性的研究报告结果;⑦其他的偏倚风险。针对其中的每一项内容作出“是”(即低度偏倚)、“否”(即高度偏倚)、“不确定”(即风险未知)的判定。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行文献的统计学分析，在异质性检验中，若P>0.1，I2≤50%，则表明所纳入的各项研究的异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2>50%，则表明所纳入的各项研究存在异质性，首先分析异质性来源，若无明显异质性来源则采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料的统计量为相对危险度(RR)，各效应量均以95%CI表示；用Stata12.0软件对主要结局指标有效率通过漏斗图和 Egger′s 检验判断发表偏倚，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及检索结果

按照主题词+关键词的检索方式在中英文数据库中检索，初步获得文献61篇，遵循纳排标准，仔细阅读各文献的题目、摘要及全文，最终纳入12篇[12-23]文献进行Meta分析，见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

2.2.1 纳入研究的基本特征 所纳入的12篇文献中，涉及到的样本量有1084例，其中观察组552例，对照组532例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2.2 所纳入文献的质量评价 纳入的12篇文献中，2篇文献[16,23]文献研究运用了随机数字表法进行随机分配，其余研究均未给出具体的随机分配方法。所有研究均未提及分配方式是否隐藏、对实施干预的研究者及研究对象是否采用盲法、对结果评价者是否施行盲法、是否有选择性的研究报告结果及其他的偏倚风险。所有研究的结果数据完整。具体见图2。

图2 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 所纳入的临床试验中，共有11篇文献报道了临床有效率。各研究间无明显统计学异质性(I2=0%,P=0.61)，采用固定效应模型合并效应量，结果表明观察组的临床有效率明显高于对照组(RR=1.24，95%CI1.17～1.31，P<0.00001)，见图3。

图3 两组临床有效率比较的森林图

临床有效率的发表偏倚漏斗图(图4)未见明显偏倚，Egger′s法定量分析显示，发表偏倚没有显著的统计学差异(P=0.506)。

图4 文献临床有效率发表偏倚漏斗图

2.3.2 内镜下有效率 所纳入的临床试验中，共有8篇文献报道了内镜下有效率。各研究间无明显统计学异质性(I2=41%,P=0.10)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示观察组的内镜下有效率要高于对照组(RR=1.10，95%CI1.02～1.18，P=0.02)，见图5。

图5 观察组VS对照组内镜下有效率比较的森林图

2.3.3 复发率 所纳入的临床试验中，共有3篇文献报道了复发率。各研究间无明显统计学异质性(I2=0%,P=0.74), 采用固定效应模型合并效应量，结果显示观察组的复发率要低于对照组(RR=0.42, 95%CI0.26～0.68,P=0.0004)，见图6。

图6 观察组VS对照组复发率比较的森林图

2.3.4 主要症状积分 所纳入的临床试验中，共有7篇文献报道了主要症状积分。各研究间的异质性有统计学意义(I2=88%,P<0.00001),故采用随机效应模型合并效应量，结果表明观察组的主要症状积分要低于对照组(MD=-0.54, 95%CI-0.98,～-0.10,P=0.02)，见图7。

图7 观察组VS对照组主要症状积分比较的森林图

3 讨论

RE在中医中无对应的病名，根据其临床症状中医将RE归属为“吐酸、呕吐、嗳气、胃痞、胃痛、噎膈、胸痹、哮喘”等范畴，其发病的病因多为：禀赋不足、饮食所伤、内伤七情、外感六淫等[24]。RE的中医病机为郁、热、痰浊等因素使胃失和降，胃气上逆致烧心反酸而发病[25]。其治疗原则，常以制酸止痛为要，运用“解郁降逆”和“泄热降浊”的思想使郁热得解，胃复和降，而症状得解[26-27]。乌贝散来源于《中国药典》，其主要作用有制酸止痛，收敛止血，其主要成分有乌贼骨和浙贝母，其中乌贼骨味咸、涩，性温；归脾、肾经；具有收敛止血，涩精止带，制酸，敛疮的功能，现代研究也表明其具有中和胃酸，保护黏膜的作用[28-29]。浙贝母味苦，性寒，性寒而能泄热，具有解毒、散结、消痈的功能；有研究表明其所包含的成分贝母素甲具有抗炎等作用[30-31]。

本研究纳入12篇乌贝散类复方治疗反流性食管炎的临床随机对照试验，共纳入1 084例患者，其中观察组552例，对照组532例，均为中文文献，发表的年份为2000-2019年。共有11篇文献报道了乌贝散类复方治疗RE患者的临床有效率和3篇文献报道了其治疗RE患者的复发率，结果表明乌贝散类复方的治疗能有效的提高RE患者治疗的有效率和降低其复发率。RE的主要临床表现为烧心和反流等，且内镜下显示患者食管黏膜有发生破损[1,32]。在改善其主要症状和食管黏膜方面，共有7篇文献报道了治疗前后患者主要症状积分的改变和8篇文献报道了治疗组和观察组患者的内镜下有效率。结果显示，乌贝散类复方能有效改善RE患者的主要症状且能修复RE患者的食管黏膜破损。

此次研究尚有不足之处，主要表现为以下几点：①所纳入大多数的研究所运用的随机方法尚不明确，未提及盲法和分配隐藏等；②对照组的常规治疗的具体用药的种类、剂量及疗程都不尽相同，且观察组具体的中药方剂未能达到完全的统一，存在较大的差异，对研究结果可能会产生一定的影响；③所有研究均未提及样本量的估算，且没有提及脱落及失访患者的数据，使得研究结果的质量存在一定的丢失；④临床随机对照研究的数量偏少，部分研究的样本量偏少，可能会导致统计检验的效能不足。

综上所示，乌贝散类复方能有效的治疗RE，在提升患者临床有效率及内镜下有效率，降低患者主要症状积分和复发率等方面具有一定的优势。但乌贝散类复方治疗RE患者临床随机对照研究的质量有待提高，目前研究所采用的研究设计尚存在一定的不足之处，需要投入更多高质量的临床研究来明确其疗效，为乌贝散类复方治疗RE做出有力的支撑。