0.02%和0.01%阿托品滴眼液对近视儿童散光的影响

王铭 符爱存 崔璨 于世傲 焦占涛 叶刚 马景学

作者单位：1河北医科大学第二医院眼病中心，石家庄 050000；2郑州大学第一附属医院眼科，郑州 450000；3郑州大学第二附属医院眼科，郑州 450000；4河北省人民医院急诊科，石家庄 050000

近视的发病年龄越来越低龄化，而且近视患病率呈逐年上升的趋势，估计到21 世纪中叶，全球将有约50%（高达48 亿）的人口患有近视，其中约有9.38 亿将发展为高度近视。近视和青光眼、白内障之间存在联系，高度近视与视网膜脱离和近视黄斑病变的联系也是公认的。近视作为潜在致盲眼病的危险因素，其带来的经济负担导致潜在的生产力下降。控制儿童近视度数的进展目前有多种方法，如低浓度阿托品滴眼液、角膜塑形镜、哌仑西平、周边离焦设计的软镜和硬性透气性角膜接触镜以及框架眼镜、增加户外活动、眼保健操等。多项研究表明低浓度阿托品滴眼液控制儿童近视发展安全、有效，且停药后反弹轻微，未发生重大的安全事件。目前关于近视儿童滴用低浓度阿托品滴眼液安全性的报道主要包括以下：滴药后最佳矫正视力和眼压未发生变化，眼睛出现畏光；视近模糊等不适症状的比例较低，但出现症状时，也有简单易行的缓解方法；调节幅度、瞳孔直径和眼痒、眼肿、眼部变态反应较轻微且在停药后可自行恢复；对眼表（如泪膜的质和量）无影响。近视儿童滴用低浓度阿托品滴眼液对眼睛散光是否有影响的相关报道较少，目前仅Li等的1项研究发现近视儿童滴用0.02%或0.01%阿托品对角膜散光、角膜曲率及晶状体屈光力均无影响，0.02%或0.01%阿托品主要是通过控制眼轴延长来控制近视度数的进展。近年来散光的矢量分析日益受到临床研究的重视，本研究通过标准矢量分析法，对近视儿童每晚规律应用0.02%或0.01%的阿托品滴眼液，观察1年后总散光量和角膜散光量及散光轴向的变化，以分析0.02%或0.01%阿托品滴眼液对近视儿童散光的影响。现报告如下。

1.象与方法

1.1.象

收集2016 年6 月至2017 年6 月就诊于郑州大学第一附属医院的近视儿童400 例。纳入标准：①6～14岁的儿童；②睫状肌麻痹验光的双眼等效球镜度（SE）为-6.00～-1.25 D，总散光<2.0 D，屈光参差<1.0 D；③单眼最佳矫正视力≥16/20；④眼压正常，为10～21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤无其他眼部疾病或眼部手术史。排除标准：①曾使用光学矫正方法如角膜塑形镜、周边离焦设计的软性角膜接触、硬性透气性角膜接触镜和框架眼镜或者药物（如阿托品滴眼液、哌仑西平等）控制近视发展；②全身有系统性疾病或精神疾病者；③对阿托品过敏者；④依从性差，不能按时完成随访者。本研究遵照赫尔辛基宣言，经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：2016-35），所有患者及其监护人均知情同意并由监护人签署同意书。

1.2.法

1.2.1.物的配置

将质量分数为1%的阿托品滴眼液（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院配制）在无菌条件下加入羟基苯甲酸乙酯和0.9%氯化钠溶液稀释为质量分数分别为0.01%和0.02%的阿托品滴眼液（pH=5.4～5.6），3 ml密封瓶装，在15～25 ℃室温下避光保存。保质期大于6 个月，开瓶1 个月后弃用。所有滴眼液瓶外观相同，打开药瓶1个月时，阿托品滴眼液的降解较少（约1.8%），性能稳定。

1.2.2.验分组及处理

按照患儿和监护人意愿将400名近视儿童分为阿托品试验组和单纯框架眼镜组，其中阿托品试验组按照随机数字表法将儿童随机双盲分为0.02%阿托品组和0.01%阿托品组。2 个阿托品组均配戴全矫单焦框架眼镜，且每晚睡前双眼同时滴用0.02%或0.01%的阿托品滴眼液；单纯框架眼镜组仅配戴全矫单焦框架眼镜。为提高依从性，本研究给所有患者的监护人建立微信群，并由2名医师定期宣教按时滴用滴眼液对近视度数控制的重要性，及时回答患者在用药过程中遇到的各种问题。

1.2.3.察指标

所有患者在治疗前均进行全面的眼科检查，入组后每4 个月复查1次，共随访1年。每次检查时，所有检查项目均由同一位经验丰富的医师在上午进行测量。角膜曲率和角膜散光由IOLMaster（德国蔡司公司）在小瞳时测量，测量5 次取平均值。双眼球镜和散光度数在睫状肌麻痹状态下测量：复方托吡卡胺滴眼液每间隔10 min滴双眼1次，经4次滴眼后40 min使用电脑验光仪验光（拓普康RM 8000A）测量3次，每2次球镜度和柱镜度误差均小于0.25 D，然后由验光师客观检影并依据最低近视度数最佳矫正视力原则插片验光后获取最终的屈光度数，当验光师的客观检影验光结果与电脑验光结果不一致时，则由另一位验光师进行核对和确认。屈光度数用SE表示，SE=球镜度数+散光度数/2。总散光和角膜散光通过标准矢量分析法分解成X、Y和轴向。

1.3.始数据转换

将睫状肌麻痹验光结果从眼镜平面转换至角膜平面。根据顶点距转换总散光（柱镜屈光度）计算方法如下：

Cc代表角膜平面的柱镜屈光度即散光屈光度，Ss代表眼镜平面的球镜屈光度，Cs代表眼镜平面的散光屈光度，VD代表顶点距，电脑验光仪内预设的顶点距为12 mm。所有轴角都翻倍，绘图从0到360°的坐标轴来标记坐标，为了找到一个矢量角，总散光轴和角膜散光轴需要加倍后，再进行矢量运算。

1.4.量法的计算方法

将散光转化为X、Y向量分量，公式如下（其中A代表散光轴向）：

C代表散光屈光度，A代表散光轴向，pre代表基线，post代表用药1 年后，SIRC为手术（滴用阿托品滴眼液）引起的屈光变化量（Surgically induced refractive correction），总散光和角膜散光以公式（1）、（2）得到各自X和Y值。

1.5.计学方法

前瞻性队列研究。采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。均选取右眼数据进行分析。散光值均采用正柱镜表示。所有计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的用表示，采用方差分析进行检验；不符合正态分布的用

M

（

Q

，

Q

）表示，采用秩和检验进行比较。分类变量用百分比表示，采用卡方检验进行比较。采用重复测量方差分析比较不同组别不同时间点患者的总散光、角膜散光以及角膜散光轴向的变化。采用广义估计方程GEE模型分析比较不同组别不同时间点患者的总散光X和Y、角膜散光X和Y、总散光轴向的变化规律。以

P

<0.05为差异有统计学意义。

2.果

2.1.组基线资料对比

在400 例患者中，有336 例（84.0%）完成1 年的随访，其中0.02%阿托品+框架眼镜组117 例（84.8%），0.01%阿托品+框架眼镜组119例（83.8%），单纯框架眼镜组100例（83.3%）；其余64例（16.0%）因失访、自行停药、没有按时复查或采取其他治疗措施被剔除。3组患者的基线年龄、性别、SE、角膜曲率（包括最平坦子午线K和最陡峭子午线K）、总散光、角膜散光的差异均无统计学意义，见表1。

,number of eyes.Data are expressed as means±standard deviations or (%).SE,spherical equivalent;FCC,flattest corneal curvature;SCC,steepest corneal curvature.SVS:children wore single-vision spectacles every day;0.01% atropine:SVS+applied one drop of 0.01% atropine to both eyes once nightly;0.02%atropine:SVS+applied one drop of 0.02% atropine to both eyes once nightly.

2.2.组治疗前后总散光的变化

随着治疗时间的延长，3组的总散光（包括X）在不同时间点均逐渐增加，差异均有统计学意义（总散光：

F

=15.25，

P

=0.001；总散光X：wald

χ

=48.07，

P

<0.001）；但总散光（包括X）随时间的变化趋势在3组间差异无统计学意义（均

P

>0.05）；不同时间点3组的总散光Y较为稳定，且组间差异均无统计学意义（均

P

>0.05）。见表2。

,number of eyes.Data are expressed as means±standard deviations or (,).SVS:children wore single-vision spectacles every day;0.01% atropine:SVS+applied one drop of 0.01% atropine to both eyes once nightly;0.02% atropine:SVS+applied one drop of 0.02% atropine to both eyes once nightly.

2.3.组治疗前后角膜散光的变化

随着治疗时间的延长，3 组的角膜散光（包括X）在不同时间点均逐渐增加，差异均有统计学意义（角膜散光：

F

=8.11，

P

=0.001；角膜散光X：wald

χ

=20.79，

P

<0.001）；但角膜散光（包括X）随时间的变化趋势在3 组间差异无统计学意义（均

P

>0.05）；不同时间点3 组的角膜散光Y较为稳定，且组间差异均无统计学意义（均

P

>0.05）。见表3。

,number of eyes.Data are expressed as means±standard deviations or (,).SVS:children wore single-vision spectacles every day;0.01% atropine:SVS+applied one drop of 0.01% atropine to both eyes once nightly;0.02% atropine:SVS+applied one drop of 0.02% atropine to both eyes once nightly.

2.4.组治疗前后散光轴向变化量

随着治疗时间的延长，3组的总散光轴向和角膜散光轴向均稳定，且组间差异均无统计学意义（均

P

>0.05）。见表4。

,number of eyes.Data are expressed as means±standard deviations or (,).SVS:children wore single-vision spectacles every day;0.01% atropine:SVS+applied one drop of 0.01% atropine to both eyes once nightly;0.02% atropine:SVS+applied one drop of 0.02% atropine to both eyes once nightly.

2.5.组治疗前后角膜曲率的变化

随着治疗时间的延长，不同时间点3组的角膜曲率（包括K和K）较为稳定，且组间差异均无统计学意义（均

P

>0.05）。见表5。

,number of eyes.Data are expressed as means±standard deviations or (,).SVS:children wore single-vision spectacles every day;0.01% atropine:SVS+applied one drop of 0.01% atropine to both eyes once nightly;0.02% atropine:SVS+applied one drop of 0.02% atropine to both eyes once nightly.

3.论

在本研究中，近视儿童每晚规律使用0.02%和0.01%阿托品滴眼液1年后，总散光X和角膜散光X均逐渐增加，但增加程度与对照组一致；最平坦的角膜曲率、最陡峭的角膜曲率、总散光Y和角膜散光Y及散光的轴向均未发生变化。

近年来国内外多项研究表明，低浓度阿托品滴眼液可安全有效控制儿童近视度数的发展，但低浓度阿托品滴眼液对眼部散光的影响研究鲜有报道。目前，仅Li等研究发现低浓度阿托品对近视儿童的角膜散光无影响，与本研究结论一致。Li等将438名近视儿童（年龄约8.5岁，SE约-3.95 D，角膜散光约-0.01 D）按1:1:1:1的比例随机分到0.05%阿托品组、0.025%阿托品组、0.01%阿托品组和安慰剂组（滴用0.9%氯化钠滴眼液）中。随访1 年后，与安慰剂滴眼液相比，3 种低浓度阿托品滴眼液对患者的角膜曲率和角膜散光均无影响。但是，该研究未对角膜散光进行矢量分解，且对总散光和散光轴向是否变化未做进一步的分析。Chia等发现滴用1%的高浓度阿托品对总散光和角膜散光均无影响。他们观察的400名近视儿童（平均年龄9.1 岁，平均SE为-3.48 D，平均总散光量为-0.39 D）被分为1%阿托品组和对照组，随机选择1 只眼每天给予一滴1%的阿托品滴眼液或安慰剂滴眼液。2年后，2组的总散光和角膜散光均增加，且增加幅度一致，与本研究结果一致。我们推测散光的变化是自然生长，与滴用阿托品滴眼液无关。Chia等同时发现，1%阿托品组的总散光J0和角膜散光J0 较对照组升高更明显，但停药后变化一致，与本研究的结果略有差异。本研究发现在用药过程中，阿托品组和对照组的总散光X和角膜散光X的变化一致，这可能与所用的阿托品浓度不同和对散光进行矢量分解的方法不同有关。有研究发现在睫状肌麻痹后，散光会不同程度增加，可能是睫状肌麻痹后晶状体变平及后运动引起晶状体围绕水平轴倾斜，导致顺规散光发生变化引起的。同时，Ye等发现1%阿托品滴眼1 周后晶状体变平变薄，晶状体屈光力减小，但0.01%阿托品滴眼1周后对晶状体厚度和屈光力无影响。我们推测低浓度阿托品滴眼液引起的睫状肌麻痹作用越轻，散光增加越小。当阿托品滴眼液浓度较低时，不会引起晶状体的变平和散光的增加。散光是矢量，既有大小又有方向，以往散光的矢量特性容易被忽略，临床医师们运用了不同的方法以评价散光治疗的结果，其中一些方法互相不一致或内在不一致，关于如何进行更加深入的分析一直未达成共识。为了阐明这个问题，美国国家标准学会专门成立了散光项目组，在参考了上述分析方法的同时，制定了一套最小量分析以及计算屈光不正变量的方法，并且建立了表达数据的图和表。

散光随年龄的变化趋势通常是：在生命的最初几个月，婴儿表现出高度角膜散光，4 岁以下儿童以不规则散光为主，4岁以上儿童以顺规散光为主，且大散光的患病率较低，4～18 岁散光减少，18～40 岁角膜散光保持稳定。散光的成因、角膜散光和眼内散光是如何相互作用以及它们在整个生命过程中发生变化的原因仍然不确定。遗传易感性、眼睑压力、眼外肌张力、角膜弹性的改变和视觉反馈机制等因素都可能起作用。Tong等对新加坡的儿童进行研究发现，散光和高度近视之间有关联，近视儿童的散光比非近视儿童的散光增加得更快。Fan等发现儿童散光的存在，尤其是散光的增加，可导致近视的发生和进展。Gwiazda等证实了近视和散光的联系，特别是逆规散光，即散光越大，越容易近视。原因是散光通过降低眼睛对会聚的灵敏度而破坏正视化，这种灵敏度的破坏可能直接导致调节不足，进而导致近视。本研究发现儿童滴用0.02%或0.01%阿托品滴眼液1年，其散光的变化趋势与框架眼镜组一致，说明散光这一因素未参与低浓度阿托品控制儿童近视度数进展的过程。

近视儿童每晚规律应用0.02%和0.01%的阿托品滴眼液1年，对总散光（包括X、Y和轴位）、角膜散光（包括X、Y和轴位）和散光的轴向均无影响。从散光方面考虑，近视的儿童短期滴用0.02%和0.01%阿托品滴眼液是安全的，而儿童近视防控是一个长期的工程，长时间滴用低浓度阿托品滴眼液对散光是否有影响，或停用低浓度阿托品滴眼液后散光是否会发生变化目前未知，期待后续更长时间的随访研究来验证目前的结果。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

王铭：收集数据，参与选题，设计及资料的分析和解释，撰写论文，修改论文中关键性结果和结论，根据编辑部的修改意见进行修改。符爱存：收集数据，参与选题，设计及资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行修改。崔璨：收集数据，参与选题和设计，对论文的修改。于世傲：收集数据，参与选题和设计。焦占涛、叶刚：参与资料的分析和解释，根据编辑部的修改意见进行修改。马景学：参与选题，设计的分析和解释，修改论文中关键性结果和结论，根据编辑部的修改意见进行核修。