肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良有效性和安全性的系统评价与Meta分析

张蕾，吕健，谢雁鸣

作为儿科临床常见病症，小儿消化不良（即小儿功能性消化不良）与胃肠运动功能障碍、内脏高敏感性以及胃酸分泌异常等多种因素相关，通常以上腹灼热、疼痛、恶心、腹胀以及嗳气等为主要表现，且复发率较高［1］，严重的小儿消化不良会影响儿童营养摄入，进而影响儿童生长发育乃至心理健康［2-4］。

小儿消化不良在中医学中属于“痞满”“厌食”“积滞”等范畴，其病因病机主要是小儿脏腑娇嫩、脾胃功能发育尚不完善，或先天禀赋不足，或久病体虚或饮食不节，又或外邪侵袭致使脾胃功能受损，造成脾气亏虚［5］，由于临床中病因通常不单一，此病多为虚实共存之证，但病机多以脾胃虚弱为主。

肠炎宁颗粒属纯中药制剂，主要药物为黄毛耳草、地锦草、樟树根、枫树叶、香薷等；其中，黄毛耳草为君药，性平味苦，具有清热祛湿、止泻的功效；地锦草与枫树叶均为臣药，可增强君药的功效，并能起到清热解毒、利湿止泻的作用；樟树根具有祛风止痛的功效；香薷具有祛湿和中的功效［6］；诸药合用便可起到清热利湿、行气的功效。现代医学研究发现，上述5味中药中含有多种有效成分，包括黄酮类、环烯醚萜苷、鞣质类等，这些成分具有抗菌、抗炎、止血、抗氧化、增强免疫力等作用，同时还能增强肠蠕动功能，促进肠道收缩与肠液分泌，使肠内容物尽快排出［7］。本研究以系统性评价的方式对肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的有效性及安全性进行分析，以期为肠炎宁颗粒在临床上的合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入、排除标准 纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验，且不受语种和发表限制；（2）研究对象需符合小儿消化不良的临床诊断标准；（3）干预措施：试验组使用肠炎宁颗粒或肠炎宁颗粒联合西医常规治疗（金双歧或吗丁啉）；对照组为中成药常规治疗（小儿喜食片）或西医常规治疗（金双歧或吗丁啉），且不含肠炎宁颗粒，用药剂量、给药方式和疗程不限；（4）主要结局指标为显效率，次要结局指标为不良反应发生率、临床症状（恶心、呕吐、胃纳减少、腹痛）消失时间。在疗效评价标准一致的情况下，显效率=显效例数/总例数×100%；不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。显效标准：治疗后患儿的发热、呕吐等临床症状基本消失或全部消失，且精神状态良好。不良反应症状包括：头晕、恶心、呕吐、腹部不适或其他症状。

排除标准：（1）研究数据有严重错误，无法获取原文；（2）试验组应用的肠炎宁颗粒非江西康恩贝天施康公司生产；（3）研究质量较差；（4）重复发表的文章保留第1篇，数据重复的文章保留数据最全的1篇。

1.2 文献检索 计算机检索中文数据库：中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学数据库，外文数据库：PubMed，The Cochrane Libarary，EMBase，Web of Science；检索时间从建库起至2021年5月，中文检索词为“肠炎宁颗粒”“小儿消化不良”，检索以“肠炎宁颗粒AND小儿消化不良”为主，同时检索学位论文、会议论文等灰色文献，并向企业索要相关未发表研究结果；英文检索词用“Changyanning Granules”“children dyspepsia”，并结合数据库的各自特征进行主题词联合自由词的综合检索。

1.3 评价方法

1.3.1 文献筛选 文献筛选由2位研究者根据筛选标准独立筛选文献，对于难以确定是否纳入的文献，则通过讨论方式解决或请第三方评定。首先将初步筛选的文献导入Note Express进行查重，然后阅读文献的标题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。

1.3.2 文献管理与数据提取 使用Note Express软件对检索到的文献进行管理，采用Excel建立资料提取表提取资料，具体项目主要包括：第一作者、发表年份、样本量、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标。当研究具有一个或多个共同的干预组时，选择Cochrane手册推荐方法：分组合并，将多臂试验转换成双臂试验。

1.3.3 纳入文献的方法学质量评价 质量评价采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.1推荐的质量评价方法，包括分配方案隐藏、对研究对象采用盲法、对治疗方案实施者采用盲法、对研究结果测量者采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源（如样本量估算、基线可比性）。阅读全文，根据质量评价方法，对上述7个方面进行判断，最终将文献分为“低偏倚风险”“不确定偏倚风险”“高偏倚风险”。

1.3.4 亚组分析 为降低研究间的异质性，提高研究结果的精准性，根据干预措施的不同，对显效率、不良反应发生率、临床症状消失时间进行亚组分析。干预措施主要有肠炎宁颗粒+西医常规治疗vs西医常规治疗、肠炎宁颗粒vs中成药常规治疗。

1.4 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。根据各研究间可能出现的异质性因素进行异质性分析。以I2检验评估统计学异质性：若I2≤50%，认为统计学异质性小，采用固定效应模型；若I2＞50%，说明统计学异质性较大，采用随机效应模型，进行敏感性分析或亚组分析，找出异质性原因。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（ confidence interval，CI）表示、计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示。若研究不适合做 Meta分析，则进行描述性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的筛选过程 初步检索筛选出相关文献25篇，经Note Express查重后，初筛12篇，进行阅读文献题目及摘要后，纳入10篇进行全文阅读以进一步筛选，最终纳入符合标准的6篇文献［8-13］进行Meta分析，均为中文，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入6篇文献，包含1 150例患儿，其中试验组575例，对照组575例。干预措施为肠炎宁颗粒+西医常规治疗vs西医常规治疗或肠炎宁颗粒vs中成药常规治疗。5篇文献［8-12］报告了显效率，5篇文献［8-11，13］报告了不良反应发生率，1篇文献［12］报告了临床症状消失时间，研究基线均衡，均未对具体随机方案进行报告；纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

2.3 纳入文献的质量评价 6篇文献［8-13］均未对样本量估算、盲法、随机分配方案及其隐藏情况以及具体的研究方案进行报告；6篇文献［8-13］研究结果均记录完整；5篇文献［8-12］提及随机。纳入文献的偏倚风险评估情况见图2～3。

图2 纳入研究产生偏倚风险比例Figure 2 Percentage of included RCTs with the risk of bias

图3 纳入研究的偏倚风险评估图Figure 3 The assessment of risk of bias for included RCTs

2.4 Meta分析

2.4.1 主要结局指标 共5篇文献［8-12］报告了显效率，试验组535例，对照组535例；3篇文献［8-10］的干预措施为肠炎宁颗粒vs中成药常规治疗；2篇文献［11-12］的干预措施为肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗。各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型（P=0.78，I2=0%）进行Meta分析结果显示，肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的显效率高于中成药常规治疗，差异有统计学意义〔RR=1.57，95%CI（1.27，1.94），P＜0.000 1〕；肠炎宁颗粒+西医常规治疗小儿消化不良的显效率高于西医常规治疗，差异有统计学意义〔RR=1.60，95%CI（1.13，2.26），P=0.008〕，见图 4。

图4 肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗小儿消化不良显效率的森林图Figure 4 Forest plot of the overall response rate in experimental group and control group

2.4.2 次要结局指标

2.4.2.1 不良反应发生率 5篇文献［8-11，13］报告了不良反应发生率，试验组275例，对照组275例；4篇文献［8-10，13］的干预措施为肠炎宁颗粒 vs中成药常规治疗，1篇文献［11］的干预措施为肠炎宁颗粒+西医常规治疗vs西医常规治疗。

肠炎宁颗粒vs中成药常规治疗［8-10，13］，各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型（P=0.82，I2=0%）进行Meta分析结果显示，肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的不良反应发生率低于中成药常规治疗，差异有统计学意义〔RR=0.18，95%CI（0.09，0.37），P＜0.000 01〕，见图 5。

图5 肠炎宁颗粒vs中成药常规治疗小儿消化不良的不良反应发生率森林图Figure 5 Forest plot of incidence of adverse reactions produced by of Changyanning Granules compared with that by Xiaoer Xishi Pian（a Chinese patent medicine）

由于干预措施与前组不同，将肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗［11］进行描述性分析。肠炎宁颗粒联合西医常规治疗组患儿为30例，不良反应发生率为6.67%；西医常规治疗组患儿为30例，不良反应发生率为10.0%；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（Z=0.46，P=0.64），见图6。

图6 肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗小儿消化不良的不良反应发生率森林图Figure 6 Forest plot of incidence of adverse reactions produced by Changyanning Granules with routine western medicine treatment compared with that by routine western medicine treatment

2.4.2.2 临床症状消失时间 1篇文献［12］报道了临床症状消失时间，试验组300例，对照组300例，干预措施为肠炎宁颗粒+西医常规治疗vs西医常规治疗，肠炎宁颗粒联合西医常规治疗临床症状消失时间短于西医常规治疗，差异有统计学意义（P＜0.000 01），见表2、图7。

图7 肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗小儿消化不良的临床症状消失时间率森林图Figure 7 Forest plot of the clinical symptom disappearance time in children with dyspepsia treated by Changyanning Granules with routine western treatment and those treated by routine western treatment

表2 肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗小儿消化不良的临床症状消失时间（±s，d）Table 2 Clinical symptom disappearance time in experimental group and control group

表2 肠炎宁颗粒+西医常规治疗 vs西医常规治疗小儿消化不良的临床症状消失时间（±s，d）Table 2 Clinical symptom disappearance time in experimental group and control group

组别 例数 恶心呕吐 胃纳减少 腹痛西医常规治疗组 300 3.9±0.9 3.8±1.0 4.0±1.1肠炎宁颗粒+西医常规治疗组 300 2.1±0.8 2.3±3.8 2.5±1.0 Z值 25.89 6.61 17.48 P值 ＜0.000 01 ＜0.000 01 ＜0.000 01

2.5 其他研究结果 另外检索到回顾性研究1篇［14］。对照组使用思密达+酪酸梭菌二联活菌胶囊，试验组在对照组基础上加用肠炎宁颗粒，用法为3次/d，用量依患儿年龄酌情加减；适应证为小儿消化不良；有效标准为：患者消化不良症状出现显著改善，排便水分明显减少且接近正常。试验组43例，总有效率97.7%；对照组43例，总有效率81.4%。两组总有效率比较，差异有统计学意义（Z=2.08，P=0.04），见图8。

图8 其他研究总有效率森林图Figure 8 Forest plot of overall response rate of Changyanning Granules in combination with Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus Tablets（LCBLT） or Motilium Tablets（MT） versus LCBLT or MT in children with dyspepsia

3 讨论

3.1 肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的有效性 小儿消化不良的治疗目前常选用促进胃动力药、益生菌和抗幽门螺旋杆菌等药物治疗［15］。而中医治疗小儿消化不良方面有明显的优势，中医的治疗方法种类颇多，比如：中药口服、推拿、穴位贴敷、膳食等［16-18］，《本草纲目》总结了涂、擦、抹、敷等40余种外治方法［19］。目前儿科常用的外治法有敷、贴、熏、吹、点、灌、擦、推拿、针灸等［20］，中医外治以其疗效明显、不良反应少、安全易行、依从性好的优势，较容易被广大患儿及家属接受。而内外联合，可双管齐下，内调阴阳，以平脾胃，外治法缓解症状，促进内服药物疗效，两者相辅相成［21-26］。

本研究在显效率和临床症状消失时间方面评价了肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的有效性，全面纳入了肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的相关文献，根据所有文献记录的显效率进行Meta分析，最后分析得出肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的有效性。

从Meta分析结果中可以看出，在疗效标准一致的情况下，肠炎宁颗粒单用或联合西医常规治疗在治疗小儿消化不良时的显效率高于单用中成药常规治疗或单用西医常规治疗；肠炎宁颗粒联合西医常规治疗治疗小儿消化不良在缩短临床症状消失时间方面明显优于单用西医常规治疗。目前检索到的研究中仅有2个研究的试验组样本量大于100例，故建议研究者未来进一步应用大样本、多中心、随访足够的高质量随机对照试验对研究结果进行证实。

3.2 肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的安全性 中成药的应用越来越广泛，相比传统中药，中成药的优势在于其携带更加便捷；相较于西药，中成药在整体观的指导下，不仅可以辨证施治，还可以进行灵活的配伍使用。但因中成药为多种中药有效成分提取，易于刺激机体产生病理免疫反应，其安全性更应被重视。本研究纳入文献的应用药物的用法用量（肠炎宁颗粒：口服，开水冲服，0.5～3岁、2.5 g/次，4～5岁、2.5～5 g/次，＞5 岁、5～10 g/次，3～4 次 /d；小儿喜食片：1～3岁、2～3片 /次，3～5 岁、3～5 片 /次，＞5 岁、5～8 片 /次，3次/d）与药物说明书基本符合（肠炎宁颗粒说明书：口服，1袋/次，3～4次/d，小儿酌减；小儿喜食片说明书：口服，1～3岁、2～3片 /次，3～5岁、3～5片/次，＞5岁酌量增加，3次/d），且研究中所用肠炎宁颗粒均为江西康恩贝天施康药业有限公司生产。从现有文献来看，有5项研究有不良反应的相关记录，不良反应症状主要包括头晕、恶心、呕吐、腹部不适或其他症状；有4项研究［8-10，13］未跟踪至结局，1项研究［11］不良反应为腹部不适，对照组的3例不良反应与观察组的2例不良反应可自行缓解。5项研究在治疗期间出现不良反应的患儿共有63例，其中治疗组11例，对照组52例；试验组与对照组两组患儿的安全性比较，有4项研究均提示具有统计学意义（P＜0.05）［8-10，13］，1项研究［11］提示差异不显著 （P＞0.05）。从Meta分析结果可以看出，肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的不良反应发生率优于单用中成药常规治疗，肠炎宁颗粒联合西医常规治疗的不良反应发生率与单用西医常规治疗未见明显区别。虽然所有文献报告的研究信息比较完整，却不够具体精准，所以安全性还需要进一步研究和明确。建议完善有关信息，例如说明书，特别是有关用法、用量，根据患儿年龄、体质量、病情，标明适用于临床的有效剂量；具体记录临床表现、联合用药的使用情况，以区分疾病症状与不良反应；记录不良反应情况，以备研究其是否与药物有关。

3.3 研究的方法学质量 6项研究中4个对照组使用中成药常规治疗的患儿，使用的药物均为小儿喜食片，2个对照组使用西医常规治疗的患儿，使用的药物为金双歧或吗丁啉；虽然种类较少，但不排除具体使用剂量存在的差异性，对研究结果的影响。方法学质量评价包括随机化方案实施、盲法的运用、样本量估算等方面。纳入的研究存在以下问题：（1）各研究间随机方法较笼统，虽提及随机分组，但并未详细描述随机的计划与实施情况。（2）所有研究未提及分配隐藏。分配隐藏是确保患者进入治疗组或对照组的机会均等，防止选择性偏倚，在分配前严格保密分配序列，确保成功执行分配序列。隐藏不充分或不彻底的试验与作者报告了充分的分配隐藏的试验相比，前者对治疗效果的估计高于后者。这些结果提供了强有力的经验性证据，即分配隐藏不充分会在评估治疗效果时导致偏倚。（3）研究均未提及盲法。盲法旨在防止实施偏倚和测量偏倚，在分配后保密分配序列，多项研究未提及盲法，属于偏倚风险不确定判断标准，影响研究结果的客观性。（4）纳入研究的样本量较少，研究人群的代表性不强，需要进一步实施大样本研究。

3.4 证据质量与强度 Meta结果显示，肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的显效率较好，肠炎宁颗粒联合西医常规治疗能明显缩短临床症状消失时间，且不良反应发生率较低。为产生高质量证据来指导肠炎宁颗粒运用于临床实践，在今后的临床研究中提出以下几点建议：（1）疾病标准化：首先在方案设计阶段时，应对照最新的诊断指南，设定严格的纳、排标准，对于疾病的辨证应中西结合，包括中医辨证分型和西医诊断，便于获得公认的疗效评价；（2）认真记录不良事件：不良事件也是判定药物疗效的重要指标，延长随访时间，记录脱落和失访，报告长期观察的重要结局；（3）记录合并用药：由于不同患儿临床症状不一，采用的合并用药各不相同，为降低偏倚风险，记录合并用药，以便今后进一步统计分析；（4）详述具体随机方法：随机对照试验是临床研究的金标准，预先设计随机方案，严格按照随机计划实施，保证随机试验有效进行。

3.5 临床指导意义 基于现有数据和方法，肠炎宁颗粒单用或联合西医常规治疗的显效率优于单用中成药常规治疗或单用西医常规治疗；肠炎宁颗粒联合西医常规治疗缩短临床症状消失时间优于单用西医常规治疗；肠炎宁颗单用的不良反应发生率优于单用中成药常规治疗；肠炎宁颗粒联合西医常规治疗相对单用西医常规治疗在不良反应发生率方面未见明显区别，提示在临床诊疗过程中对小儿消化不良患儿，可以考虑采取单用肠炎宁颗粒或西医常规治疗联合肠炎宁颗粒的治疗方案进行治疗，以提高疗效并降低不良反应发生率。由于具体临床诊疗方案需要依据实际情况而定，所以本研究的结果仅供参考，请临床医生结合证据、临床经验、患者意愿的基础上进行临床实践。

综上所述，基于现有数据和方法证明，肠炎宁颗粒单用或联合西医常规治疗治疗小儿消化不良能提高显效率，且不良反应发生率相对较低。但是由于当前可纳入的文献数量相对较少且质量偏低，所以研究结果有待进一步验证。建议临床随机对照研究设计大样本量、多中心、符合国际规范的试验来提高证据质量，进而研究肠炎宁颗粒治疗小儿消化不良的疗效和安全性，以期为该药的临床使用提供更高循证证据。

作者贡献：张蕾负责文献数据的收集、整理，完成文献数据分析并完成论文初稿的写作；吕健对数据整理及分析过程中遇到的技术问题提供指导，绘制森林图；谢雁鸣提出本研究的主要目标，规划研究整体，指导论文写作，对文章整体负责。

本文无利益冲突。