冷冻消融和射频消融对术后心肌损伤和炎症生物标志物影响的Meta分析

吕铮天 张露秋 戴小策 毛威 周鑫斌

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是世界范围内成人最常见的持续性心律失常［1］。其有较高的发病率且与死亡率相关［2］。目前，成人心房颤动患病率估计在2%～4%，由于普通人群寿命的延长，以及可穿戴设备和辅助AF检测设备的普及，预计确诊患者数量将增加2～3倍。年龄增加是AF的一个重要危险因素，高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、慢性肾病和肥胖也会增加AF的风险。年龄调整后的AF发病率、流行率和终生风险在男性中显著高于女性［3］。有研究报道心肌消融损伤程度与AF消融成功率相关［4］。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和超敏C-反应蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）与术后炎症反应相关，并与AF复发存在联系［5］。但也有研究认为，术后生物标志物与AF复发无关［6］。本文比较射频消融术（radiofrequency，RF）和冷冻消融术（cryoablation，CB）术后心肌损伤生物标志物、炎症指标和复发情况。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索 Pubmed，Embase，Medline数据库，搜索RF及CB相关文献。检索时间设置为建库至2020年11月。检索词为：atrial fibrillation，radiofrequency，cryoablation。纳入标准：①含有RF及CB的原始数据；②随访时间＞3个月；③文献中含有感兴趣的指标至少1个。排除标准：①每组患者少于10例；②文献类型为会议摘要、综述；③伴有严重并发症，如心肌梗死、心功能≥3级。

1.2 文献筛选及数据提取 根据非随机干预研究的偏倚风险工具（risk of bias in non-randomized studies- of interventions，ROBINS-I）量表评估非随机对照研究质量［7］偏倚风险评分0～4分为低到中偏倚风险，随机对照研究则使用Cochrane偏倚风险评估工具［8］进行评估，对符合纳入条件的研究由2位作者独立完成资格评估及数据提取。分歧处通过讨论解决。从每个纳入的研究中提取以下信息：研究设计、每个研究组患者数量、年龄、性别、高血压、糖尿病、体质量指数（body mass index，BMI）、随访时间、左心房直径（left atrial diameter，LAD）、CRP、肌钙蛋白I（troponin I，TnI）、肌钙蛋白-T（troponin T，TnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、hs-CRP、复发情况及手术时间。

1.3 统计学方法 采用Stata 11.0进行分析。连续变量以加权均数差和95%置信区间（confidence interval，CI）表示，使用I2统计量评估异质性，异质性高的分析进行发表偏倚分析及敏感性分析。I2指数作为评估异质性的变异百分比，I2值分别为25%、50%和75%表示低、中、高异质性。I2＜50%采用固定效应模型，I2≥50%采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究特征 通过数据库检索，共检索到2,467篇文章，确定并删除413篇重复文章。经过标题和摘要筛选后，保留44篇文章，经过全文筛选后，最终纳入12篇文章。见表1。12项研究中，有4项为随机对照研究［9-12］其余为非随机对照研究［6，13-19］。共纳入1,024例患者，其中CB组547例，RF组477例。4项研究未排除持续性房颤患者，共有79例持续性房颤患者。

表1 患者基线信息表

2.2 质量评估及发表偏倚 采用Cochrane偏倚风险工具及ROBINS-I量表对纳入研究进行评价。在所有四项随机对照试验中，偏倚风险普遍较低［9-12］。一项研究存在不明确的分配隐藏风险，另一项研究存在不明确的其他偏倚风险。在8项非随机对照研究中［6，13-19］有2项在ROBINS-I工具中存在中度偏倚风险。8项研究在混淆偏倚方面存在缺陷，1项在缺失数据方面存在缺陷，2项在结果测量方面存在缺陷，1项在报告结果的选择方面存在缺陷。

2.3 Meta分析 7项研究［6，10，12，13-15，17］报道了2种消融术后患者的TnI水平（CB组325例，RF组212例），消融后血清TnI水平按时间分组的亚组分析中，TnI在两个亚组分析中均差异无统计学意义（0～6 h，WMD=3.2，95%CI -0.87～7.87，P=0.123，I2=98.7%），（6～24 h，WMD=4.65，95%CI -0.67～9.98，P=0.087，I2=95.8%），整体TnI水平在冷冻消融后高于射频消融后（WMD=4.81，95%CI（4.06，5.56），P＜0.001，I2=97.7%）（见图1）。3项研究［14，16，18］（CB组126例，RF组84例），报道了两组间术后TnT水平，结果差异无统计学意义（WMD=0.10，95%CI -0.55～0.76，P=0.759，I2=92.4%）（见图2）。CB组的CK-MB水平高于RF组（WMD=30.67，95%CI 23.06～38.24，P＜0.001，I2=78.1%）（见图3），有5项研究［6，14，15，17，18］（CB组234例，RF组176例）报道了CK-MB水平。有3项研究［10，12，19］（CB组211例，RF组202例）报道了术后CRP水平，结果差异无统计学意义（WMD=-2.76，95%CI -7.06～1.53，P=0.208，I2=80.1%）（见图4）。另有3项研究［9，11，17］（CB组95例，RF组97例）报道了术后hs-CRP水平（见图5）。7项研究（CB组248例，RF组227例）报道了AF复发的情况（见图6）（RR=0.91，95%CI 0.61～1.36，P=0.616，I2=30.3%），10项研究（CB组469例，RF组227例）报道了两种术式的手术时间（见图7）（WMD=-10.6，95%CI -33.33，12.12，P=0.36，I2=54.6%）均差异无统计学意义。

图1 术后TnI水平森林图

图 2 术后TnT水平森林图

图3 术后CK-MB水平森林图

图4 术后CRP水平森林图

图5 术后hs-CRP水平森林图

图6 术后复发森林图

图7 手术时间森林图

2.4 敏感性分析 对I2＞50%的结果使用逐一剔除法进行敏感性分析，TnI的敏感性分析发现剔除GIANNOPOULOS等［10］的研究时所有亚组的结果均差异有统计学意义（P＜0.001）。因此TnI亚组分析比较尚不能得出确切的结论，但并不影响总体趋势。CK-MB、TnT、CRP等其余指标进行敏感性分析后发现，虽异质性较高但剔除任意一项研究后P值呈同向改变，表明结论稳定，具有一定临床意义。

2.5 发表偏倚评价 手术时间Meta分析纳入的研究较多，且异质性较高（I2=54.6%），对其进行发表偏倚检验，结果差异无显著性（EggerP=0.959，BeggP=1），不存在显著的发表偏倚。

3 讨论

本资料结果显示，CB组心肌损伤更明显，但两种术式对CRP水平、hs-CRP水平、AF复发率和手术时间的影响差异无统计学意义。CB患者TnI和CK-MB均明显高于RF组（P＜0.05），提示CB术对心肌损伤较重。造成这一结果的原因是由于两种消融方法的不同，RF是基于射频导管和三维电解剖标志系统，将电极导管经静脉或动脉血管送入心腔特定部位，释放射频电流导致局部心内膜及心内膜下心肌凝固性坏死，达到阻断快速心律失常异常传导束和起源点的介入性技术；而冷冻消融则是用球囊一步释放冷冻能量，冻结和坏死异常电生理组织和细胞，从而减除AF的发作。因此，冷冻消融会造成更大更深的损伤区域。既往研究也提示心肌损伤标志物可能与永久性坏死区域更好的形成有关［20］，因此本资料比较两组AF的复发情况，但结果均为阴性。也有研究报道冷冻消融术后TnI水平升高是AF复发的独立阴性预测因子［15］。作者作出假设，可能是因手术时间越长，造成心肌损伤越重，但分析结果显示两组手术时间差异无统计学意义。本资料纳入的各项临床研究间手术时间存在差异，可能是基于各临床中心消融能力的差异。TnI和TnT在临床实践中均常用来判定心肌损伤，但在本资料中二者却显示出不同的趋势。作者认为有以下原因：（1）TnT的特异性较TnI弱，有研究发现肾病患者TnT也有升高；（2）采用TnT的文献数量较少，这可能导致发表偏倚和统计效能低。虽然两组间CRP和hs-CRP水平差异无统计学意义，但这两个指标在RF组中有高于CB组的趋势。射频消融产生的病变可能以中央凝固性坏死伴周围炎症浸润和出血为特征。坏死组织周围的炎症反应可导致纤维化，进一步扩大心肌损伤病灶，加重组织损伤［21］。以往研究发现，CB与RF手术成功率相似，但具有更短的学习曲线，更短的术程和透视时间，其导致心脏穿孔、心包积液或心包填塞的可能性较小，但膈神经麻痹的风险较高。总之，两种消融方法各有优缺点，但在心肌损伤方面，哪一种方式对心肌损害更大还存在争议。