重症嗜酸性肉芽肿性多血管炎1例

刘雅妮

【关键词】 嗜酸性肉芽肿性多血管炎;血管炎;罕见病;高嗜酸细胞血症;哮喘;周围神经病变

中图分类号：R593.2   文献标志码：B   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.016

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），曾经称为Churg-Strauss综合征，属罕见病，是一种主要累及中、小动脉和静脉的系统性坏死性血管炎，病理特征为受累组织有大量嗜酸性粒细胞浸润、血管外肉芽肿形成以及坏死性血管炎。国外报道的总患病率为（10.7～13.0）/百万，年发病率为（0.5～6.8）/百万。男女均可发病，发病高峰年龄为30～40岁[1]。EGPA可以呼吸道症状起病，可以周围神经病变症状起病，也可以消化系统症状起病，这些患者在确诊前往往辗转多个科室，常常因为起病初期症状不典型或其他原因延误病情，确诊时病程已进入终末期而影响预后。有关重症EGPA的报道不多，为帮助广大全科医生及内科医生更多地认识本病，现报告1例重症EGPA，探讨该病的发病机制、临床特征、诊断和治疗。

1 病例介绍

患者男性，63岁，农民，因咀嚼无力、四肢感觉减退10天于2018年8月收住全科医疗科。该患者入院前10天无诱因出现咀嚼无力，无张口受限、吞咽困难，次日双小腿腓肠肌痉挛样疼痛，左足麻木无力、感觉减退，并很快累及右足、右手拇指、示指、中指及左手无名指和小指，伴轻微咳嗽，咳少许白痰，略有气促，无发热、畏寒、血痰、呼吸困难、肉眼血尿、泡沫尿等其他伴随症状，就诊当地医院，行胸部CT提示双肺炎性病灶，给予抗感染治疗1周后病情未见好转，遂转诊我科。发病后，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，体重下降约5 kg。既往有吸烟史20余年。5年前开始闻到油烟味后喘息发作，能自行好转，未明确诊治。体格检查：体温36.9℃，心率72次/min，呼吸18次/min，血压120/73 mmHg，消瘦，被动屈曲侧卧位，神志清，精神不振，全身皮肤黏膜无皮疹及黄染，未触及淺表淋巴结。颈软，气管居中，双肺呼吸音弱，未闻及明显干湿啰音。心率72次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹低平，腹部未触及包块，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。各关节无肿胀、畸形及活动受限。神经科查体：言语清晰流利，计算力、定向力正常。双侧额纹对称，鼻唇沟无变浅，口角无歪斜，双侧咬肌肌力减退，双上肢近端肌力感觉正常，右手握力下降，右手拇指、示指、中指及左手无名指和小指深浅感觉障碍，双下肢近端肌力感觉正常，右下肢远端肌力5级，左下肢远端肌力4级，双下肢踝以下深浅感觉减退，双侧腱反射减退，脑膜刺激征及病理征（-）。辅助检查：血常规：白细胞15.6×109/L，单核细胞绝对值0.91×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值3.77×109/L;尿常规：蛋白（+-）、红细胞（-）;大便常规未见异常;肝功能：ALB 34.22 g/L，GLO 38.28 g/L，ALT 56.86 U/L，胆红素、AST正常;肾功能、心肌酶谱、电解质、血脂、补体、止血功能、甲功、CEA、CA125、AFP、CA199均正常;ESR 87 mm/h;CRP 11.29 mg/L;RF、抗CCP、ANA、抗ENA谱均阴性;p-ANCA 1∶20（+），抗MPO（+），c-ANCA及抗PR3（-）;脑脊液压力、常规、生化、病毒学检查均正常;心电图正常。腹部、泌尿系、心脏、双下肢动静脉彩超未见异常。骨髓检查为增生性骨髓象，嗜酸性粒细胞增多。胸部CT：两肺下叶炎症（较当地医院有变化）。颈椎、头颅磁共振平扫：①双侧额叶白质区散在小缺血灶;②头颅MRA未见异常;③双侧筛窦、上颌窦炎症;④颈C4/5、C5/6、C6/7椎间盘膨出。四肢肌电图：①双下肢周围神经损害（运动、感觉纤维轴索受损），左下肢为重;②右正中神经、左尺神经损害（运动、感觉纤维轴索受损）。

患者入院后完善检查同时，暂时给予抗感染、营养神经治疗，但病情呈进行性加重趋势，并出现反复低热，在完善相关检查排外原发神经系统、血液系统、呼吸系统等疾病后诊断为EGPA，转入风湿科后予甲泼尼龙40 mg Qd静脉滴注。治疗期间患者突发胸痛、呼吸困难，肺部闻及哮鸣音，心电图提示胸导联T波倒置，按急性左心衰处理后好转。静脉连续使用甲泼尼龙40 mg Qd 1周后患者体温正常，但出现腹胀、腹痛、恶心、呕吐、肛门停止排便排气，查体新见全腹肌紧张、压痛、反跳痛。立卧位腹平片提示不完全肠梗阻。急查CT提示左中下腹部多节段局部小肠肠壁可疑增厚，肠系膜区多发小淋巴结显示。考虑急性弥漫性腹膜炎、不完全肠梗阻，急诊开腹探查，见腹腔内有浑浊黄色腹水约1500 mL，右下腹肠管和大网膜与腹壁粘连明显。见整个小肠水肿扩张明显，质脆，可见多个大小不等的坏死灶，最大直径约4 cm，最小可见数毫米，自屈氏韧带至回盲部呈不均匀分布，部分坏死部位管壁菲薄。遂切除坏死肠管。术后3天出现肠瘘，病情进行性恶化，家属放弃继续治疗最终死亡。

2 讨  论

EGPA是一种全身性系统性疾病，常伴有哮喘和高嗜酸细胞血症。相比EGPA的常见起病年龄[1]，本例患者初次出现症状为58岁左右，发病年龄相对较晚。

EGPA的发病机制复杂，与环境、遗传及免疫因素等相关。从事农业、接触有机溶剂、二氧化硅及某些药物可导致发病风险增高[2]。HLA-DRB4可能是其易患基因。T细胞、嗜酸性粒细胞及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等均在本病的发病中起重要作用。T细胞辅助细胞（Th）2激活后产生的IL-4、IL-13和IL-5可影响嗜酸性粒细胞的成熟释放以及组织浸润。活化的嗜酸性粒细胞继而释放更多的细胞因子参与免疫反应，同时释放阳离子蛋白直接引起组织损伤。浸润到组织的嗜酸性粒细胞还会发生嗜酸性粒细胞胞外陷阱细胞死亡参与发病[3]。体内IgG4和IgE升高还提示存在体液免疫失调[4]。40%EGPA患者中p-ANCA阳性，并与坏死性肾小球肾炎、肺泡出血、紫癜和多发单神经炎等血管炎临床表现相关[5]。p-ANCA的靶抗原是髓过氧化物酶（MPO），主要与HLA-DQ多态性相关[6]。该患者为农民，存在EGPA发病的相关环境因素。发病后外周血嗜酸性粒细胞绝对值高达3.77×109/L，骨髓检查提示嗜酸性粒细胞增多，p-ANCA 1∶20（+），抗MPO（+），有多发神经炎和肺部血管炎的相关表现，均符合EGPA的特征。但在该例患者并未发现肾脏受累的相关证据，也许如果能取得肾脏病理则会有阳性发现。

EGPA临床表现变化不定，通常情况下可分为三个阶段，即前驱期、组织嗜酸性粒细胞浸润期和血管炎期。当然并不是每个患者都会出现三个疾病阶段，且各阶段无明显界限。前驱期可出现一些非特异性症状如全身乏力、发热、多关节痛、体重减轻以及哮喘反复发作。这个阶段96%～100%的患者会出现哮喘，平均起病年龄为35～50岁，比血管炎的出现早3～9年。某些治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特和靶向抗IgE药物奥马珠单抗都有可能使EGPA发病风险增加，当然也有人持不同意见[7～8]。第二阶段的特征是器官嗜酸性粒细胞浸润及外周血嗜酸性粒细胞增多。常出现肺部结节性浸润影、胃肠道受累及浆膜腔积液。第三阶段可出现多个器官系统受累，包括呼吸道、周围神经、心脏、肾脏和胃肠道等，其中神经系统症状是其特征性标志。约70%患者可有多发性单神经炎或混合性周围神经病变，腓总神经和腘内神经最常受累。嗜酸性胃肠炎和肠系膜血管炎常同时发生，可导致腹痛、恶心、呕吐、腹泻等。少部分可因肉芽肿形成或结节性肿块导致肠梗阻。血管炎可引起缺血、溃疡、坏死甚至穿孔[9]。心脏病变是由于活化的嗜酸性粒细胞局部浸润并释放炎性介质、心肌和冠状动脉的血管炎共同导致的，可表现为心肌炎、冠脉血管炎、充血性心力衰竭、心包炎等[10]。本例患者入院前5年闻到油烟味后出现喘息发作，可能已处于疾病的前驱阶段，可惜由于当时症状较轻，未能完善相关的实验室检查进一步诊治。本次因出现多发周围神经病变而就诊，提示病情已进入血管炎期。患者住院后较短时间内即出现发热、体重下降、心衰及肠坏死，这说明病程一旦进入血管炎期，进展较快。

结合本例患者的症状、体征、外周血及骨髓穿刺提示嗜酸性粒细胞显著增高，血非特异性炎性指标ESR及CRP升高，p-ANCA及抗MPO阳性，影像学检查示肺部浸润影及节段性局部小肠肠壁增厚，肌电图提示多发周围神经病变，按照我国2018年提出的EGPA诊治规范多学科专家共识[1]，诊断EGPA非常明确。参考2011年修订的5因子预后评分评价体系[1]，该名患者最终评分3分，提示预后不良。使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗已大大改变了EGPA的自然病程，改善了预后和总体生存率。对危及生命和（或）5因子评分≥1分或有严重器官受累患者应采用糖皮质激素联合免疫抑制剂进行诱导缓解[1]。近几年，生物制剂的研究得到了极大的发展[11]，如抗B淋巴细胞表面抗原CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）、抗IL-5（anti-interleukin-5，IL-5）单克隆抗体美泊利珠单抗（mepolizumab）及重组抗人IgE单克隆抗体奥马珠单抗（omalizumab）[12]。CASAL等[13]的回顾性研究结果显示，利妥昔单抗可用于控制EGPA患者的严重糖皮质激素依赖性哮喘，尤其是当MPO抗体阳性时。美泊利珠单抗在控制EGPA病情恶化、哮喘症状、减少激素和免疫抑制剂用量方面具有重要作用[14]，其疗效不受遗传效应的影响[15]。最近，有人還将IL-5受体拮抗剂贝那利珠单抗（benralizumab）用于治疗EGPA，发现其耐受性良好，有助于减少口服糖皮质激素用量，延缓病情进展[16]。该例患者在出现神经系统症状后病情进展较快，短时间内相继累及多个重要脏器，最后出现消化道病变时尚未来得及应用环磷酰胺即急剧恶化，短时间内出现肠梗阻且需要外科手术干预，最终因为术后并发肠瘘而死亡，属于重症EGPA。但反思发现，如果能在起病初期或者是在出现周围神经病变时即能第一时间明确诊断则有可能避免病情恶化，如果条件允许在使用糖皮质激素及免疫抑制剂的同时酌情选用生物制剂，也许能避免死亡。通过回顾这个病例，作为全科医师及内科医师应当提高对EGPA的认识，重视疾病的早期非特异性表现，在患者短时间内出现多个系统症状时，尤其是在哮喘基础上出现神经系统症状时，应当全面分析病情，警惕EGPA病程已经进入血管炎阶段，很可能会在短时间内累及更多重要脏器，争取极早诊断，极早规范治疗，从而改善预后。

参 考 文 献

[1]  张清玲.嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[J].中华结核和呼吸杂志， 2018，41（7）： 514-521.

[2]  MARITATI F，PEYRONEL F，FENAROLI P，et al.Occupational exposures and smoking in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis （Churg-strauss syndrome）[J]. Arthritis Rheumatol， 2021.

[3]  FUKUCHI M， KAMIDE Y， UEKI S，et al.Eosinophil ETosis-mediated release of galectin-10 in eosinophilic granulomatosis  with polyangiitis[J]. Arthritis Rheumatol， 2021，73（9）：1683-1693.

[4]  VAGLIO A， BUZIO C， ZWERINA J.Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis （Churg-strauss）： state of the art[J]. Allergy， 2013，68（3）： 261-273.

[5]  CHANG H C，CHOU P C， LAI C Y， et al.Antineutrophil cytoplasmic antibodies and organ-specific manifestations in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：a systematic review and meta-analysis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract， 2021，9（1）： 445-452.

[6]  MERKEL P A，XIE G，MONACH P A，et al.Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis[J]. Arthritis Rheumatol， 2017，69（5）：1054-1066.

[7]  BIBBY S，HEALY B，STEELE R，et al.Association between leukotriene receptor antagonist therapy and Churg-strauss syndrome： an analysis of the FDA AERS database[J]. Thorax，2010，65（2）：132-138.

[8]  WECHSLER M E，WONG D A，MILLER M K，et al.Churg-strauss syndrome in patients treated with omalizumab[J].Chest，2009，136（2）： 507-518.

[9]  ITO Y，YOSHIDA M， SUGIYAMA T，et al.Multiple ulcerations and perforation in the small intestine after steroid treatment in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：a case report and literature review[J]. Cardiovasc Pathol，2020，47：107193.

[10]  ZAMPIERI M， EMMI G， BELTRAMI M， et al. Cardiac involvement in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis （formerly Churg-strauss syndrome）： prospective evaluation at a tertiary referral centre[J].Eur J Intern Med，2021，85：68-79.

[11]  于云露，俞圣楠，劉毅.生物制剂在治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎中的研究进展[J].西南国防医药，2020，30（05）：470-472.

[12]  RAFFRAY L，GUILLEVIN L.Updates for the treatment of EGPA[J]. Presse Med， 2020，49（3）：104036.

[13]  CASAL M M， BERTI A， KEOGH K A， et al.Asthma control in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis treated with rituximab[J]. Clin Rheumatol， 2020，39（5）：1581-1590.

[14]  VULTAGGIO A，NENCINI F，BORMIOLI S，et al.Low-dose mepolizumab effectiveness in patients suffering from eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].Allergy Asthma Immunol Res， 2020，12（5）： 885-893.

[15]  CONDREAY L D， PARHAM L R， QU X A，et al. Pharmacogenetic investigation of efficacy response to mepolizumab in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].Rheumatol Int， 2020，40（8）：1301-1307.

[16]  GUNTUR V P，MANKA L A，DENSON J L，et al.Benralizumab as a steroid-sparing treatment option in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2021，9（3）：1186-1193.

（收稿日期：2021-08-17 修回日期：2021-12-09）

（编辑：梁明佩）