利奈唑胺用于耐多药肺结核治疗的现状

陈津红

（天津市海河医院，天津市呼吸疾病研究所，国家中医药管理局中医药防治传染病重点研究室，天津 300352）

耐多药肺结核（MDR-TB）指同时耐异烟肼和利福平两种以上抗结核药物的结核分枝杆菌引起的结核病。MDR-TB治疗时间长、二线抗结核药物昂贵、患者治疗依从性及愈后效果差，MDR-TB的防治已经成为我国结核病防治工作的重大问题之一。利奈唑胺（Lzd）是首个人工合成的噁唑烷酮类抗菌药物。其优势在于独特的作用机制和100%的口服生物利用度。利奈唑胺作用靶点为G+菌的50S核糖体亚基，作用位点与现有大部分抗菌药物不同，因此与常用抗结核药物无交叉耐药性，可与其他抗结核药物联合使用，利奈唑胺对耐药菌株显示了强大的抗菌活性。自2010年开始逐渐有利奈唑胺用于难治性MDR-TB或广泛耐药肺结核（XDR-TB）治疗的报道，多项前瞻性随机对照研究显示，利奈唑胺显著改善患者临床症状，缩短痰结核杆菌转阴时间，从而提高治愈率［1-3］。本文对利奈唑胺在MDR-TB治疗中指南推荐、最新的临床研究、安全性及有效性等方面进行综述，并对其在MDR-TB治疗中存在的超说明书用药、药品可及性及医保支付等方面问题进行讨论，供读者借鉴。

1 利奈唑胺在耐药结核病指南推荐中的演变

1.1 WHO耐药结核指南推荐中的变化 最初在《2011年耐药结核病规划管理指南》中，利奈唑胺被纳入为“疗效不确定的”第五组药物。在《2016年耐药结核病治疗指南》中，利奈唑胺进入C组“其他核心二线口服药物”成为MDR-TB的核心治疗药物。2018年8月WHO发布的《关于耐多药和利福平耐药结核病治疗重大变化》中，最大的亮点是将MDR-TB治疗药物重新分组，首次提出将长程化学治疗方案中使用的抗结核药物重新划分为A、B、C三组。同年12月底发布的《MDR-TB或RR-TB治疗指南更新版》，首次推荐利奈唑胺和贝达喹啉（Bdq）为耐药结核病治疗的A组首选药物。2019年更新的《耐药结核综合指南》再次推荐利奈唑胺为A组首选药物，无论是长疗程还是短疗程治疗方案，强化期均需使用利奈唑胺［4-5］。2020年6月WHO发布了最新的《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》，推出基于Nix-TB研究的全新BPaL（B：贝达喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺）方案［6］，推荐在实施性研究的条件下用于治疗氟喹诺酮耐药、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露时间短于2周的MDR-TB患者。为目前治疗手段贫乏的XDR-TB及疗效欠佳的MDR-TB患者带来全新的药物治疗方案［7］。Lzd作为“重新调整用途的结核病药［8］”临床治疗地位得到广泛认可和提升，被越来越多用于MDRTB治疗中，显示出不可替代的地位。

1.2 国内指南及专家共识推荐 中国防痨协会发布的《耐药结核病化学治疗指南（2019年）》［9］（《指南（2019）》）、中华医学会结核病分会发布的《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》［10］（《共识（2019）》）均将利奈唑胺纳入长程MDR-TB治疗方案A组首选药物之中。“全口服、毒性小、更有效、少住院”已成为全新MDR-TB治疗方案设计的基本考量和原则。为制定符合我国国情的MDR-TB全口服化学治疗方案，中国防痨协会联合首都医科大学附属北京胸科医院和《中国防痨杂志》编辑委员会共同组织专家撰写了《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年版）》［11］。该共识参考近年来国内外MDR-TB全口服化学治疗方案，推荐了适合我国MDR-TB患者的全口服化学治疗方案。其中全口服短程治疗方案中如有不能使用的药品，可以选择Lzd、环丝氨酸（Cs）、口服对氨基水杨酸（PAS）等替代。对于某些地区不能获得Bdq药品的，仍可使用包含注射剂的孟加拉方案，或使用Lzd、Cs或口服PAS替代注射剂，推荐的全口服长程治疗方案中均含Lzd，体现了Lzd在全口服方案中不可替代的重要性。《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年版）》中对Lzd使用疗程做出说明：①在患者对Lzd耐受性良好的情况下，建议坚持用完全程；②在不能耐受全程的情况下，推荐足剂量使用2个月以上，至少600 mg/d；③如不能坚持2个月，则需调整为长疗程。

2 含利奈唑胺方案的最新临床研究

随着贝达喹啉、德拉马尼等全新口服抗结核药物的问世，全口服短程治疗有望成为未来MDR-TB治疗的主要策略。全球开展了多项基于贝达喹啉、利奈唑胺等药物的全口服化学治疗方案的临床研究，如Nix-TB、ZeNix、TB-PRACTECAL、endTB等，这些研究成果为选择和确定MDR-TB的最优治疗方案做出进一步的验证，为修订目前的WHO耐多药结核病指南提供参考。

2.1 BPaL方案的相关研究BPaL方案的推出为MDR-TB治疗带来革命性变化。方案的优点为安全性总体良好，用药少（仅3药组合）、疗程短（将MDR/XDR-TB治疗疗程从至少2年缩短到6～9个月）、全口服（不使用注射剂）、方便患者管理等［9］。但目前WHO认为，此结果仅来自Nix-TB研究，缺乏其他国家有效性和安全性证据，存在降低新研发结核药物所需标准证据的风险，需要更多安全性和有效性的数据，故不推荐该方案全球范围规范性使用，建议在实施性研究的条件下有条件应用［6］。目前正在进行的ZeNix等相关临床研究将为BPaL方案的进一步完善提供依据。

2.1.1 Nix-TB研究（NCT02333799）该研究是2014—2019年结核病联盟（TB Alliance）在南非开展的，共纳入109例XDR-TB和不耐受或疗效欠佳的MDR-TB患者，应用6～9个月的BPaL方案，患者在治疗结束后接受长达24个月的随访。接受BPaL方案治疗的109例受试者中，98例患者被治愈并在2年后随访未复发，治愈率达90%，治疗失败或复发的患者为2.8%。方案中Lzd的使用剂量为1 200 mg/d，研究中出现对Lzd引起的骨髓抑制、周围神经病变和视神经病变的药物不良反应（ADR），允许将Lzd剂量减少到600 mg/d，或进一步减少到300 mg/d，或暂时停用Lzd［12］。Nix-TB研究中仅有18例患者（17.3%）以利奈唑胺1 200 mg/d剂量完成全疗程，38例患者（36.5%）以600 mg/d剂量完成了全疗程，16例（15.4%）以300 mg/d剂量完成全疗程，32例（30.7%）因不良事件而提前停用Lzd。BPaL方案的副作用主要是由Lzd引起的，81%病患出现周围神经病变、48%出现骨髓抑制，但减少剂量或可使症状减轻。长期随访结果表明，大多数患者因使用Lzd而产生的外周神经病变症状已经消失［13］。研究表明必须根据不良事件调整治疗期间Lzd的剂量，并需积极开展药品安全监测与管理，同时做好病人随访，ZeNix等其他研究对Lzd治疗MDR-TB的最佳剂量和疗程提供了进一步证据。

2.1.2 ZeNix研究（NCT03086486）作为Nix-TB研究的关联性临床试验，ZeNix研究主要评估BPal方案中不同剂量和疗程下Lzd的安全性和有效性，以探索方案中Lzd的最优剂量和疗程［14］。研究的主要结局为治疗结束6个月后不良结局发生率。四个治疗组中给予Lzd剂量分别为600或1 200 mg/d，疗程为2个月（2 m）或6个月（6 m），即B-Pa-L1200mg/d×6m，BPa-L1200mg/d×2m，B-Pa-L600mg/d×6m，B-Pa-L600mg/d×2m。2021年TB Alliance在柏林发布了ZeNix研究的结果。结果显示四个治疗组良好结局发生率为84.1%～93.2%，与Nix-TB研究结果相当。B-Pa-L1200mg×6m治疗组相关的不良反应发生率为31.3%，高于其他治疗组（20%～24.4%），且该治疗组中Lzd治疗中断、减量、停药的患者比例也更高（51% vs 13%～28%）。结果显示B-Pa-L600mg/d×6m方案具有相当的治疗效果和更好的安全性。研究结果不仅进一步证实了BPaL方案对于治疗高度耐药结核病的有效性，也证明降低Lzd的剂量和（或）缩短疗程，依然可以获得令人满意的治疗效果，进一步优化了BPaL方案，为其推广应用提供了循证依据。Nix-TB和ZeNix试验首次证明可以在6个月内治愈大多数MDR-TB患者，正在进行的包含这些药物的Ⅲ期研究可能进一步优化方案的组成［15-16］。ZeNix临床研究的数据确定了Lzd的最佳剂量，特别是在14周岁以上人群中使用Lzd的有效性、安全性方面获得了最佳的平衡。该研究数据表明，Lzd的最佳剂量为600 mg/d。为确保最佳疗效，应在整个疗程中努力保持该剂量，在不良反应及耐受性差的情况下可适当减少剂量。

2.1.3 基于Nix-TB的利奈唑胺药代动力学与毒性作用模型研究 作为NiX-TB研究的一部分，研究者建立了药代动力学和毒效动力学模型，模拟比较Nix-TB数据中Lzd日剂量分别为1 200 mg、600 mg以及治疗中发生剂量调整患者的周围神经病变、血红蛋白计数和血小板计数异常的发生情况，以量化Lzd的药代动力学与其毒性作用的相关性，为Lzd在BPaL方案中的剂量调整提供简单的以数据为导向的建议［17］。纳入研究的104例患者中，80例（77%）出现周围神经病变，38例（37%）出现贫血，6例（6%）存在血小板减少等不良事件（≥1级）。血液学不良事件发生的时间（中位数：8周）早于神经学不良事件（中位数：14周）。周围神经病变和贫血之间无明显关联。严重神经病变（评分：8～10）的发生率在开始治疗后3～6个月达到高峰（约67%），并在治疗后24个月下降。3例患者（3%）在治疗后12个月出现严重神经病变，随后减轻。4例患者（4%）于12个月后发生神经病变。多数患者中重度神经病变于发病15个月内逆转到最低或正常水平。研究确定了减少Lzd毒性的简单给药策略。结果表明，在6个月的BPaL方案中，Lzd日剂量相同下的不同给药频率（1次/d或2次/d）对毒性无显著影响，但日剂量高的给药组导致更高毒性。减少利奈唑胺的给药剂量后，周围神经病变得到改善，停药与减少给药剂量相比无实质性优势。此外研究提出了预测和预防严重贫血病例的管理策略，发生严重贫血的中位时间为9周，监测基线和治疗4周后的血红蛋白水平，可指导早期剂量调整以预防严重贫血，降低Lzd剂量至600 mg/次，1次/d给药可预防65%的严重贫血病例。

2.2 TB-PRACTECAL研究（NCT02589782）T BPRACTECAL研究是一项在多国开展的开放标签、随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验，对包含Bdq、PA-824、Lzd等药物的全口服短程治疗方案与WHO长程（21～24个月）和短程（9～11个月）方案进行评估和比较［18］。2021年10月第52届全球肺部健康（线上）大会上，无国界医生组织（MSF）发布了TB-PRACTECAL临床试验的初步结果。初步结果显示6个月的BPaLM方案（B：贝达喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺；M：莫西沙星）治疗成功率达89%，而对照组标准化治疗方案治疗成功率52%。本阶段试验共纳入301例患者，实验组中Lzd剂量为600 mg/d治疗16周，300 mg/d治疗8周。对照组有4例患者因结核病或治疗不良反应死亡，采用新方案的BPaLM组没有死亡病例。此外，试验结果表明实验组的严重不良反应发生率显著低于对照组，实验组80%的患者没有任何严重不良反应，而对照组严重不良反应发生率为40%。经评估各方案的有效性和安全性后，BPaLM方案进入阶段2研究。阶段2研究比较了BPaLM与长程/短程标准治疗方案（SOC）随机化72周后的不良结局发生率。数据安全监测委员会（DSMB）进行中期数据评估后认为有足够证据表明BPaLM组远优于对照组，其不良结局发生率显著低于SOC，因此提前终止试验。不良结局的差异主要是由于对照组SOC中较高的治疗中断率造成。TBPRACTECAL的结果令人振奋，显示新的短程全口服治疗方案对利福平耐药结核病非常有效。MSF及其TB-PRACTECAL研究的合作伙伴将继续对纳入治疗的患者提供后续的治疗和随访。

2.3 NExT研究（NCT02454205）本研究是在南非开展的前瞻性、开放性随机对照试验，研究Lzd、Bdq和左氧氟沙星（Lfx）等药品组成的6个月全口服新方案对MDR-TB患者的治疗效果。对照组为WHO推荐的20～24个月标准注射剂方案，实验组是6～9个月的包括Lzd、Bdq、Lfx、吡嗪酰胺（Pza）、乙胺丁醇（E）/高剂量异烟肼（Hhigh-dose）/特立齐酮（Trd）的全口服药物。93例患者被纳入分析，实验组治疗24个月末时发生良好治疗转归的患者人数是对照组的2.2倍［RR（95%CI）：2.2（1.2～4.1）；P=0.006］。对照组中因不良事件导致使用替代药物的发生率更高［65.9%（29/44）vs36.7%（18/49），P=0.001），实验组中83.3%（15/18）药物替代是由于利奈唑胺（主要是贫血）引起。实验组还采用基因测序的诊断方法来指导个性化治疗。实验组疗程短且不包含注射剂，使治疗更易于管理，增加了患者依从性。与传统含注射剂方案相比，含Lzd、Bdq、Lfx的全口服治疗方案显著提升了24个月末时的治疗效果。但两组药物均易发生ADR［19］。

2.4 endTB研究 该研究由一项观察性研究和两项随机对照试验组成：endTB（NCT02754765）和endTBQ（NCT03896685）［20-21］。endTB是一项MSF在全球多中心开展的Ⅲ期随机对照开放标签的非劣效的临床研究，该研究主要研究对象为氟喹诺酮类药品（FQ）敏感、利福平耐药或MDR-TB患者，计划纳入患者750例，分别评估五组9个月的全口服短程治疗方案对比常规标准化治疗方案的有效性和安全性。试验组包括Bdq、德拉马尼（Dlm）、Lzd、Lfx、氯法齐明（Cfz）、莫西沙星（Mfx）、Pza等全口服药物。这五组试验方案共同点为均包含氟喹诺酮类药品和吡嗪酰胺、至少由3种可被认为有效的药品组成（既往未使用过或入组筛查时未发现耐药）。endTB为目前接受Bdq和Dlm治疗MDR-TB规模最大的前瞻性、多国队列之一，旨在为新的结核病药物和全球治疗指南提供可靠证据。endTB研究有部分阶段性成果已经发表，如临床医生应该推广使用新的抗结核药物，重视如Lzd这种新增适应症的老药［22］。MSF的另一项研究endTB-Q，是一项随机对照的Ⅲ期临床试验，评估了两种短程全口服方案治疗对氟喹诺酮类药品耐药MDR-TB患者的有效性和安全性，试验组为Bdq、Dlm、Lzd、Cfz组成的疗程为24～39周的治疗方案，对照组为WHO最新指南推荐的短程方案。Helena Huerga等发表的的报告显示［23］，14个国家的研究机构对接受Bdq和Dlm治疗的472例MDR-TB患者进行调查，随访至治疗结束，系统地监测和记录了所有导致治疗改变的严重不良事件和特别关注的不良事件，其中，89.6%的患者接受了Lzd的治疗，84.5%的患者也接受了Cfz的治疗。发生周围神经病变（134例，28.4%）、骨髓抑制（24例，5.1%）。其中78.2%（358/458）的患者治疗成功，8.9%的患者死亡，7.2%的患者治疗失败。显示同时使用Bdq和Dlm及Lzd和（或）Cfz，对MDR-TB患者是安全有效的。

2.5 TB-Trust研究和TB-Trustplus研究（NCT03867136）TB-Trust研究由复旦大学附属华山医院主导完成，是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机对照的非劣效临床试验，是基于PZA药敏结果指导分组的MDR-TB优化治疗的前瞻性队列研究［24-25］。PZA敏感组采用24周Lfx-Lzd-Cs-Z（Cs：环丝氨酸；Z：PZA），PZA耐药组采用36周Lfx-Lzd-Cs-Cfz。如治疗16周或20周痰菌不阴转，则各延长4～8周。对照组为WHO推荐的9～11个月短程含注射剂的方案。研究成果显示引入分子药敏试验成功地改善了治疗结果，PZA敏感病例的无复发成功率为82.4%，且在未新增任何其他药物的情况下将治疗方案缩短至12个月，提示基于精准的药敏检测可以指导制定12个月的短程治疗方案获得高于传统长程方案的治疗成功率，有望优化更多无力负担昂贵价格新药的MDR-TB患者的治疗效果，并通过合理使用抗结核药物最大限度地减少甚至避免耐药性扩大。TB-Trust plus研究是在TB-Trust研究的基础上引入了Bdq，进一步探索关键药物快速分子药敏指导下的6～9个月全口服MDR-TB短程治疗方案。基于中国国情根据药敏检测优化患者治疗方案，根据PZA分子药敏试验结果分为3组，PZA敏感组采用24周Bdq-Lzd-Cs-Z；PZA耐药组采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz；PZA敏感性未知组采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz-Z。方案中无论是敏感组还是耐药组，均纳入Lzd，初始剂量为600 mg/d。方案采用全口服药物提高患者依从性，其主要研究目的是评价PZA敏感组超短程化疗方案的无复发治疗成功率。

2.6 中国MDR-TB全口服短程方案临床试验 该研究由国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院牵头，是一项前瞻性、多中心、开放、非随机对照试验，采用Mfx-Lzd-Cs-Cfz-Pza或Lfx-Bdq-Lzd-Cs的9个月方案［26］。在检测到对FQ耐药或Pza耐药的情况下，丙硫异烟胺、Pza和大剂量异烟肼将作为替代药物，且疗程延长至12个月。研究预计2024年5月完成。研究纳入了103例MDR-TB患者，采用非随机分组方法，依据个体耐药谱、患者可负担能力和对药物的耐受性制定方案。53.4%（55/103）的患者使用了Lzd、Cs、FQ、Cfz、Pza（不含Bdq组），34.0%（35/103）的患者使用了Bdq、Lzd、Cs、FQ、Pza（含Bdq组），12.6%（13/103）的患者使用了其他个体化方案。本研究中，2个月和4个月的痰培养阴转率分别为83.1%和94.4%；在不含Bdq组和含Bdq组之间，以及FQ敏感组和FQ耐药组之间，痰培养阴转率无显著差异。在41例完成全部治疗的患者中，有40例（97.6%）结局良好，1例由于更改了两种治疗药物而被归类为不良。结局治疗成功后至今，35例随访了3个月，17例随访了6个月，均无复发。最常见的不良事件为周围神经病变和关节痛/肌痛（56.3%，58/103）。18例不良事件导致了药物永久停用，其中Pza和Lzd是引发药物不良反应的前两位药品。中期报告显示了全口服短程方案令人满意的有效性和安全性，但迫切需要进一步的高质量研究来证实这些结果。

2.7 含Bdq及Lzd方案治疗MDR-TB的早期疗效及安全性观察 邹莉萍等［27］考查了对含Bdq及Lzd方案治疗MDR-TB的早期疗效及安全性，纳入确诊为MDR-TB的患者68例，所有患者均给予Bdq联合Lzd的方案抗痨，动态监测患者治疗24周痰结核分枝杆菌培养、胸部影像学变化、心电图、血尿常规、肝肾功能、视力等评估治疗效果及用药安全性。结果显示完成24周治疗的62例患者实现细菌学阴转59例（95.16%，59/62），中位阴转时间为4（4，24）周，影像学吸收59例（95.16%，59/62）。24周内几乎所有患者均发生了不同程度的不良事件，与Lzd相关不良事件24例（35.29%），依次为血液系统损害14例（20.59%），发生平均时间为9.5±6.2周；外周神经炎9例（13.24%），发生平均时间为20.3±2.8周；视神经炎1例（1.47%），发生时间为16周。因不良事件永久停用Lzd患者2例（2.94%），减量或中断后继续使用的患者16例（23.53%）。研究表明Bdq联合Lzd方案治疗MDR/XDR-TB在24周时结核分枝杆菌培养阴转率高，虽不良事件较多，但经积极调整治疗、密切随访观察等处理后，大部分患者均恢复，总体耐受性较好。

3 利奈唑胺的ADR与处理措施

3.1 常见ADR及发生率Lzd临床常见不良反应为骨髓抑制（贫血、全血细胞减少和血小板减少、白细胞减少）、周围神经炎、视神经炎等。其中骨髓抑制为较严重的ADR，减少剂量或停用后血象指标可回升至治疗前水平。周围神经炎和视神经炎恢复较慢。通常血液学毒性发生在28～60 d，外周及神经病变多发生在2个月以后，因严重ADR停药的比例为15.8%，骨髓抑制发生率为32.8%，严重患者需要输血治疗，周围神经炎或视神经炎发生率为29.9%，消化道ADR发生率33.60%［28］。有资料显示［29］，因ADR而中断使用利奈唑胺的结核病患者平均占36%，其不良反应发生率与用药剂量有一定关系，日剂量＜600 mg组的ADR发生率平均为34.4%，日剂量＞600 mg组的ADR发生率为49.8%，因ADR中断治疗的患者比例日剂量＜600 mg组为29.5%，日剂量＞600 mg组为60.8%。

3.2 用药注意事项 利奈唑胺引起的血液系统ADR一般发生在治疗1～2个月左右［30］，对应用Lzd患者应每周进行全血细胞计数的检查。另外在药物使用期间，应避免与诱导骨髓抑制的其他药物（如抗肿瘤药、免疫抑制剂）等合用，且密切监测血常规。视神经炎一般在5～6个月出现，用药前应进行视力检查，并在治疗中每月监测视觉功能变化，出现视力减退应及时减少给药剂量或停药，并进行用药利益与潜在风险评估，判断是否维续用药。对于神经系统毒性，在开始治疗时推荐使用营养神经药物，如维生素B6、腺苷钴胺等。轻至中度肝功能不全患者及肾功能不全患者无需调整剂量。Lzd与5-羟色胺类制剂均可能引起5-羟色胺综合征，故应避免与5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物、5-羟色胺受体激动剂等合用。

3.3 ADR的处理措施 患者早期用药如产生胃肠道反应，可观察患者是否有恶心呕吐、胃部不适、腹痛等症状，一旦发生，应对症处理，轻、中度不必停药，重度可暂时停药或减少药物用量［31］。多数ADR与Lzd应用剂量相关，聂文娟等［32］认为，Lzd在MDR-TB治疗中疗程较长，2次/d的治疗剂量导致不良反应和停药发生率较高，治疗结核病过程中，临床医生更倾向利奈唑胺的使用剂量为1次/d，600 mg/d，并认为其在保持治疗效果的同时，不良反应发生率更低。可考虑使用一段时间后减少剂量，如治疗的第4~6个月将剂量从600 mg/d减少至300 mg/d，或600 mg/d分别在周一、三、五服用，或常规停用一段时间待症状逐渐缓解后再加上。正确判断并及时处理药物ADR对提高MDR-TB患者的用药依从性有积极的意义，临床医师及药师应熟悉所用抗结核药物常见ADR的临床表现和处理方法，以便早发现、早干预。用药前医师应详细询问病史，严格掌握用药禁忌证，并告知患者及家属服用药物可能出现的ADR及临床表现，一旦出现相关ADR及时就诊。由于MDR-TB治疗为联合用药且治疗时间长，引起ADR的因素较多，缺乏可量化的标准，主观判断差异较大，因此，发生ADR时需进行因果关系分析和关联评价，以进行初步判断。制订耐药结核病治疗方案时，应重视病史采集与分析，避免使用增加ADR的其他药物，治疗过程中需加强医患沟通，以提高患者治疗依从性［33］。

4 利奈唑胺用于MDR-TB治疗的现实问题

4.1 超说明书用法及超医保支付问题 超说明书用法也称未注册用法［34］，包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。按照说明书适应症利奈唑胺的医保支付限定为：限万古霉素治疗不可耐受的重症感染的二线治疗；耐万古霉素的肠球菌感染。所以利奈唑胺用于MDR-TB治疗存在超适应症、超剂量及用法、超医保支付限定的情况。2021年8月20日通过的《中华人民共和国医师法》首次将超说明书用药写入法条：“医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。药品说明书收录的用药信息往往滞后于医学和临床实践的发展，导致超说明书用药的情况在世界范围内普遍存在。《医师法》中对超说明书用药的规定，为医师基于循证医学证据采用超说明书用法提供了法律保障，从而保护了医院、医生和患者的权益。2018年中华医学会结核病学分会组织全国相关领域专家撰写了《抗结核药物超说明书用法专家共识》［34］，其中第五章对利奈唑胺超适应症和超剂量用法进行了总结，可供临床在利奈唑胺用于抗结核治疗时作为借鉴。

4.2 药品供应价格及可及性问题MDR-TB治疗周期长，可供选择药品有限，所以对患者来说药品供应价格和长期稳定的可及性是保证持续治疗的关键因素。利奈唑胺在我国初上市价格非常昂贵，如按照600 mg/d的剂量应用1个月口服片剂，估算所需费用近万元。国家药品集中采购自2018年底开始试行，迄今已形成常态化机制。利奈唑胺口服常释剂型纳入第三批国家集采，价格降幅达90.22%；利奈唑胺葡萄糖注射液为第五批国家集采品种，中标产品平均降价87%，对提高MDR-TB患者用药可及性、降低医疗费用起到很大作用。另外，利奈唑胺作为特殊使用级抗菌药物，处方中存在一定约束性，按照抗菌药使用管理规定，门诊不能使用特殊级抗菌药。但在《抗菌药物临床应用管理办法》（中华人民共和国卫生部令第84号）第二条明确指出本办法所称抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。因此，利奈唑胺用于抗结核治疗是可以在门诊正常开具使用的。

目前，用于MDR-TB治疗的药物十分匮乏，利奈唑胺在其中占有重要地位，尽管由于安全性问题，利奈唑胺的应用剂量存在争议，但国内外进行的多项临床试验均证实了利奈唑胺是治疗MDR-TB最有效的药物之一［12，28］。国家药品集采的开展不仅有效降低了患者的经济负担，而且保障了利奈唑胺及时有效供应。利奈唑胺在MDR-TB治疗方案中最佳使用剂量和疗程、不良反应的预测因子都是未来研究重点，同时利奈唑胺在MDR-TB治疗中还存在超说明书和超医保支付的问题，需要临床在应用中进一步总结经验。虽然新冠肺炎大流行使全球终止结核病目标在实现进程上遭遇停滞，但是随着全球对于MDR-TB新药、新方案的临床试验以及真实世界应用成果日新月异的进展，特别是适用于我国MDR-TB患者的全口服化学治疗方案的逐步推进使用，对于MDR-TB患者将是重大利好。