基于数据挖掘的中医药治疗小儿咳嗽变异性哮喘用药规律分析

吕显威 程 爽 方顺顺 张子薇 孙洮玉

北京中医药大学东直门医院儿科，北京 100010

儿童咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，以反复发作的干咳为主要临床表现。CVA 患儿病理生理表现与典型哮喘类似，持续的呼吸道炎症、气道高反应及气道重构等[1]。CVA是目前我国儿童慢性咳嗽最常见的病因[2]，治疗用药主要选取糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂[3]，虽然可部分缓解CVA 患儿的症状，但却不能从根本上减少或控制CVA 发病[4]。中医通过自己的辨证论治原则，在治疗小儿CVA 时有着自己独特的效果与优势。本研究广泛收集中医药治疗小儿CVA 的相关期刊文献，通过数据挖掘[5]科学客观地探索出中医治疗小儿CVA 的用药特点与组方规律，以期为指导小儿CVA临床合理的遣方用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

分别检索中国知网、维普、万方数据库，检索年限为数据库自建库以来至2020 年12 月。以“咳嗽变异性哮喘”and“中医”为主题词，分别检索数据库中记录有中医治疗CVA 的相关文献报道。其中，中国知网1786 篇、万方数据库1185 篇、维普376 篇。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所选文献均为运用中医药治疗CVA 的专家经验或临床研究；②所选文献均符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016 年版）》[6]中CVA的诊断标准；③年龄＜18 岁；④所选文献中需提及中药治疗有效，且处方规范完整，服用方法为内服；⑤如同一文献中出现不同症候处方，分别纳入。排除标准：①合并其他疾病或其他用药；②重复发表或同方多次报道的文献。

1.3 资料整理

1.3.1 文献筛选与数据录入 所选文献导入Endnote去重，经阅读文章标题及摘要初筛，最后下载全文仔细阅读后筛选出文献216 篇、处方284 首；由两位研究者分别将数据录入到Excel 表格，建立中医药治疗小儿CVA 数据库，内容包括中药名称、功效、性味、归经等数据。

1.3.2 中药名称规范化 根据2020 版《中华人民共和国药典》[7]及十三五规划教材《中药学》[8]对中药名称进行规范化处理。根据2020 版《中华人民共和国药典》录入药物性味、归经，根据教材《中药学》录入中药药物种类。

1.4 数据挖掘

1.4.1 频次统计分析 运用Excel 的数据透视功能对药物、药物种类、性味、归经的频次进行统计。

1.4.2 关联规则分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 模版对治疗小儿CVA 的中药进行二项关联规则分析。

1.4.3 系统聚类分析 运用IBM SPSS Statistics 25 对常用中药进行系统聚类分析，聚类方法采用组间链接，测量区间采用Pearson 相关性。

2 结果

2.1 高频药物分布

根据纳排标准筛选出处方284 首，共计222 味中药，使用频次≥22 次的中药有40 味。见表1。

表1 高频药物分布（频次≥22 次）

2.2 高频药物种类分布

222 味中药按功效可分为18 类，使用频次≥22 次的药物种类有11 类。见表2。

表2 高频药物种类分布（频次≥22 次）

2.3 药物性味、归经分布

222 味中药性味、归经分布如下：药性以温、寒、平为主；药味以苦、辛、甘为主，见图1～2。归经以肺、脾、胃、心、肝经为主，见图3。

2.4 药物二项关联规则分布

参数设置为支持度≥20%，置信度≥65%，得出二项关联规则9 条。本研究按照置信度大小分别列出以下关联规则，见表3。同时构建复杂网络图对高频药物间的相互关联进行直观展示，其中药物间的线段越粗，表明关联规则越强，见图4。

表3 药物二项关联规则分布（支持度≥20%，置信度≥65%）

2.5 高频药物系统聚类分析

对高频药物进行系统聚类分析，结合相关中医专业知识，选取距离值为22.5，集群数为6 时，将功效相同或相近的中药聚为一类，共得到六类新处方，处方C1：大枣、生姜、五味子、细辛、法半夏、紫菀、款冬花、桂枝、干姜、白芍、炙甘草；处方C2：白术、黄芪、防风、乌梅；处方C3：陈皮、茯苓、半夏；处方C4：前胡、射干、贝母、地龙、黄芩、苦杏仁、麻黄、僵蚕、紫苏子、莱菔子、葶苈子；处方C5：蝉蜕、百部、白前、荆芥、桔梗；处方C6：麦冬、沙参、桑白皮、地骨皮、白果、甘草。见图5。

3 讨论

药物类别主要以化痰止咳平喘药、补虚药、解表药等为主，符合CVA 的证治规律，药物性味、配伍分布体现了苦温、苦寒宣降肺气，辛温宣肺透邪，甘温补益肺气，辛开苦降调节气机升降的规律。麻黄、杏仁、甘草在治疗小儿CVA 的中药中使用频率最高。其中麻黄辛温散寒，《本草正义》[9]云：“轻清上浮，专疏肺郁，宣泄气机。”药性轻灵，长于开宣肺气而止咳平喘；杏仁温润苦降，《滇南本草》[10]云：“止咳嗽，消痰润肺。”善于下气消痰、润肺止咳；甘草甘平，《本经》[11]云：“主五脏六府寒热邪气。”功善调和诸药、和中缓急止痛、清热解毒消肿、补气化痰止咳，故临床中应用广泛。现代研究表明，麻黄中的提取物有止咳平喘、抗变态反应的作用，其中麻黄碱、伪麻黄碱具有良好的支气管扩张作用[12]，非麻黄碱类成分可以导致环磷酸腺苷增加，并抑制组胺的释放[13]，其中麻黄多糖可以抑制脾细胞增殖，在治疗特应性与自身免疫性疾病方面有应用潜力[14]。苦杏仁具有镇咳、平喘作用，其有效组分苦杏仁苷在体内β-葡萄糖苷酶作用下可被分解为氢氰酸，其对呼吸中枢有一定的抑制作用[15]。甘草及其组分甘草次酸、甘草甜素等具有抗炎、抗过敏、调节免疫等作用[16]。

高频药物还有频率使用较高的地龙、蝉蜕、僵蚕的虫类药，叶氏云“初为气结在经，久则血伤入络，辄仗蠕动之物松透病根”“邪正混处其间，草木不能驱逐”[17]。虫类药为血肉有情之品，具有循经入里、透达走窜之性，可以剔除络脉伏邪，从而达到根治病根之效。石志超教授治疗本病时，善用地龙、蝉蜕、僵蚕等有善行不守特性的虫类药，以搜剔络中混处之邪[18]。现代药理研究表明，地龙有效成分可抑制哮喘小鼠肺内核因子κB 信号的激活，减轻气道高反应与Th2 型炎症反应[19]，对豚鼠离体气管平滑肌过敏性收缩具有显著的抑制作用，对炎症因子组胺所致的过敏性哮喘具有阻抗作用[20]。蝉蜕具有祛痰止咳、解痉平喘的作用，通过调节白细胞浓度，改善微观血瘀状态来发挥解痉平喘的作用[21]。僵蚕水提液可以减轻豚鼠肺内炎症反应，减少炎症细胞因子聚集浸润来控制哮喘症状，其有效成分可提高血清γ 干扰素的水平，增强酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，Th）1 活性，降低白细胞介素-4 的含量，抑制Th2 活性，进而达到Th1/Th2 平衡[22]。

二项关联规则中可以发现麻黄、苦杏仁构成了最基本的药对，二者同入肺经，一宣一降，共同达到调畅气机、止咳平喘之目的。置信度排名靠前的有麻黄+细辛、苦杏仁+僵蚕、紫菀+款冬花等药对，药对组合多体现中药间相须、相使的配伍规律，如麻黄宣肺解表，细辛通鼻化饮，两者共奏宣肺郁通鼻窍之功，以达肺鼻同治之目的。苦杏仁降气止咳，僵蚕息风平喘，两者合用有降气息风止咳之效。紫菀与款冬花是自古以来的经验药对[23]，《本草经集注》[24]云：“款冬花得紫菀良。”现代研究表明，当紫菀、款冬花合用时能提高祛痰、止咳、抗炎的作用，其疗效大于单用应用，并且紫菀具有一定的肝毒性，配伍款冬花使用可以降低毒性[25]。

聚类分析从整体上体现了温肺化饮、益气固表、燥湿化痰、祛风解痉、降气平喘、解表散寒、滋阴清热等7 种治法。C1 新方组成为小青龙汤配伍紫菀、款冬花药对。小青龙汤为《伤寒杂病论》中治疗外寒内饮咳喘之代表方，加用紫菀、款冬花药对，增强降气止咳平喘之力。此方可应用于外寒内饮型CVA 的治疗。C2新方组成为玉屏风散配伍乌梅。《本草纲目》云：“乌梅敛肺涩肠，治久嗽。”此方可应用于平素表虚，易反复上呼吸道感染的CVA 患儿。C3 新方为二陈汤组成。C4 新方组成中麻黄、杏仁宣降肺气、止咳平喘，黄芩长于清泻肺热，地龙、僵蚕功善搜剔经络风邪，前胡、射干、贝母化痰止咳，紫苏子、莱菔子、葶苈子三子共行降气消食化痰之功，此方可应用于一般CVA 的治疗。C5 新方组成中荆芥、白前解表散寒，百部、桔梗化痰止咳平喘，蝉蜕搜刮经络风邪，此方可应用于兼有外感表证的小儿CVA 的治疗。C6 新方为泻肺散组成，加用麦冬、沙参滋养肺胃之阴，白果降气止咳平喘，此方可应用与久咳伤阴、阴虚化热的小儿CVA 的治疗。

综上，本研究总结出治疗小儿CVA 的主要治法是祛风解痉、降气平喘、温肺化饮、滋阴清热等，此外提出CVA 患儿常因伏风潜于肺络而顽固难祛，可加用虫类药以剔除肺络伏风的观点，以期为指导小儿CVA 的中医辨证治疗与进一步的科学研究提供理论指导。