LncRNA 在食管癌中的研究进展

汪 萍 胡 欣 刘 康 别 俊

1.川北医学院附属南充市中心医院肿瘤科，四川南充 637000；2.川北医学院附属南充市中心医院组织工程与干细胞研究所，四川南充 637000

食管癌是消化系常见的恶性肿瘤，是全球第7 位高发肿瘤，也是肿瘤相关死亡的第六大原因，我国食管癌发病率和死亡率位于全球第5 位[1]。随着计算机生物信息学的出现和快速发展，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在恶性肿瘤中的作用得到了广泛关注。近年来，多个研究报道lncRNA 可能与食管癌的发生、发展、转移等密切相关，对食管癌患者的生存和预后可能产生重大影响，有望成为食管癌诊断标志物及治疗新靶点的巨大潜力。

1 lncRNA 的概述

lncRNA 是指长度超过200 nt 的RNA 分子，属于非编码RNA 的一种，所以并不具备蛋白编码功能[2]。虽然lncRNA 不具备翻译蛋白的功能，但是其在基因转录、基因翻译、表观遗传学水平、调控细胞周期和凋亡等过程发挥着重要作用[3]。

2 lncRNA 与食管癌的关系

2.1 lncRNA 参与食管癌的发生发展

食管癌的发生发展与多种因素有关，近年来多项研究表明lncRNA 与食管癌密切相关[4-7]。见表1。lncRNA 的生物学功能主要有：①促进细胞增殖[8]；②抑制细胞增殖[9]；③诱导细胞凋亡[10]；④抑制细胞凋亡[11]；⑤调控细胞周期[12]；⑥促进血管生成[13]；⑦促进迁移和侵袭[14]；⑧抑制迁移和侵袭[15]；⑨促进上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[16]。lncRNA的作用机制较复杂，食管癌相关lncRNA 的分子机制依赖于与细胞大分子的相互作用[17]。见图1。

表1 食管癌异常表达的lncRNA

2.2 lncRNA 与食管癌的诊断

食管癌的早期发现是食管癌防治的关键，也是影响食管癌患者远期生存的关键。目前，在食管癌的筛查方法中，消化道肿瘤标志物特异度较低[18]，胃镜检查为侵入性检查，且成本较高，不适合广泛开展。近年由于多项研究表明lncRNA 有望成为新的食管癌有效诊断标志物。如Tong 等[19]从10 个在食管癌中表达不同的相关lncRNA 中筛选出3 个在血浆中高表达的lncRNA（POU3F3、HNF1A-AS1、SPRY4-IT1），尤其是lncRNA POU3F3 表达具有高灵敏度（72.8%）、高特异度（89.4%）特点，有望成为有潜力的诊断靶标，在食管癌早期筛查中，POU3F3 联合鳞状细胞癌抗原有更好的效果（灵敏度85.7%，特异度81.4%），准确率可达到80.8%。lncRNA 联合非特异性指标或许能大大降低漏诊率，在食管癌诊断有非常光明的前景。

2.3 lncRNA 与食管癌的治疗

2.3.1 lncRNA 与食管癌化疗 许多食管癌患者对化疗药物存在耐药现象而导致肿瘤进展。研究表明，食管癌化疗过程中的耐药与lncRNA 的异常表达有关。以下将通过对化疗药物分类讨论lncRNA 与食管癌化疗的关系。

铂类化合物（作用于DNA 结构）：Hu 等[20]报道了lncRNA CCAT1 在食管癌中高表达，其高表达与顺铂耐药呈正相关，而这一过程是通过调节miR-143/PLK1-BUBR1 通路诱导的。linc00152 通过linc00152/EZH2/ZEB1 轴可以调节试管癌细胞的EMT 及促进奥沙利铂的耐药[21]，lncRNA 与卡铂、奈达铂等耐药之间的关系可能还尚不清楚。

5-氟尿嘧啶（影响RNA 合成）：在参与化疗耐药的lncRNA 中，Zhang 等[22]研究发现lncRNA HOTAIR可以增强5-氟尿嘧啶诱导抗肿瘤作用，但是lncRNA HOTAIR 在食管癌细胞中过表达会诱导化疗耐药。然而，某些lncRNA 过表达却能增强化疗药物的敏感性，如linc00261 通过介导甲基化依赖性抑制二氢嘧啶脱氢酶来提高人食管癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性[23]。

紫衫类（影响蛋白质合成）：lncRNA PCAT1 在食管癌组织和细胞系中高表达，敲除PCAT1 将细胞周期阻滞在G2/M 期，使细胞对紫杉醇更加敏感[12]。Zhang等[24]检测到DDX11-AS1、TOP2A 和TAF1 在食管癌组织中高表达，进一步研究发现DDX11-AS1 可以通过TAF1 促进TOP2A 的转录，敲除TOP2A 或DDX11-AS1 可以增加食管癌细胞对紫杉醇的敏感性。

可见lncRNA 与化疗效果密切相关，LncRNA 可以通过调控细胞周期、细胞凋亡、EMT、细胞自噬、调控化疗药物外排系统等参与食管癌的耐药。lncRNA对化学药物治疗效果有很好的预测作用，同时lncRNA 的表达高低对化疗方案的选择具有重要意义。通过研究相应靶向分子及相关作用机制，有助于研发新的靶向药物，其联合化疗，可能进一步增强化疗效果，降低化疗耐药。

2.3.2 lncRNA 与食管癌放疗 提高放疗的敏感性可能对食管癌治疗效果、减少放疗的不良作用有重大意义。研究发现lncRNA Rpph1 高表达于食管癌中，使lncRNA Rpph1 低表达有更高的放疗敏感性，食管癌细胞中凋亡相关蛋白caspase-3 和Bax 高表达，Bcl-2低表达，G2/M 期阻滞，显著抑制食管癌细胞中参与细胞增殖、迁移和EMT 调控的蛋白的表达[25]。lncRNA也可抑制放射抵抗，Cheng 等[26]报道lncRNA MAGI2-AS3 通过与组蛋白甲基化转移酶相互作用下调HOXB7，促进细胞凋亡，抑制增殖和放射抵抗。lncRNA 与食管癌放疗敏感性联系密切，lncRNA 可作为预测放射敏感性和预后的潜在生物标志物，也是提高食管癌肿瘤放射敏感性的治疗靶点。

2.3.3 lncRNA 与食管癌靶向治疗 目前吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂的原发耐药已成为晚期食管鳞癌患者临床疗效的主要障碍。Kang 等[27]研究发现升高的lncRNA PART1 通过与miR-129 竞争性结合促进Bcl-2 在食管癌细胞中的表达，从而促进吉非替尼的耐药性。近年来，抗血管生成药物也用于食管癌的治疗。Zhang 等[13]研究发现，lncRNA FAM225A 在食管癌细胞中有更高的表达，加速食管癌的进展及血管生成，lncRNA 的研究有望研发新靶向抗血管生成药物。可见lncRNA 在靶向药物应用的选择上也有极大的价值，联合使用lncRNA 靶向药物或许会大大增加治疗效果。

2.3.4 lncRNA 与食管癌免疫治疗 食管癌免疫治疗是近几年的研究热点。研究人员利用生物信息技术回归分析构建了一个以8 个lncRNA 为基础的预后风险模型。与免疫检查点（PD1、PDL1、CTLA4）的相关性分析表明，基于8-lncRNA 特征的风险评分与PD1 表达呈负相关，提示8-lncRNA 可能在食管癌的免疫治疗中起作用[28]。因此lncRNA 可能在免疫调节方面也发挥重要作用。

lncRNA 与食管癌治疗关系密切，但机制并未完全明确，lncRNA 与食管癌联合治疗的关系值得进一步探索。而相应的靶向治疗是否会引发新的耐药突变，以及是否会引起不能耐受的毒副作用都有待考证，因此lncRNA 在临床应用方面的研究还有很大的空间。

2.4 lncRNA 与食管癌的预后

lncRNA 可能跟食管癌的预后有很大的相关性，有研究显示食管癌患者lncRNA CCAT2 高表达与较差的总生存率显著相关，从生存曲线分析得出，高表达CCAT2 比低表达CCAT2 的食管癌患者五年生存率低百分之十以上，为CCAT2 成为食管癌的预测生物标志物和治疗靶点提供依据[29]。Lan 等[30]利用生物信息分析技术从癌基因组图数据库挑出3 个mRNA 和2 个lncRNA，整合mRNA 和lncRNA 的特征制成食管癌预后风险评分系统，其联合TNM 分期，用来评估食管癌患者的1～3 年生存率。lncRNA 与食管癌预后有很强的相关性，通过检测相应lncRNA 的表达可评估患者病情，以采取对应的治疗手段，进一步提高患者的生存质量。

3 小结与展望

食管癌缺乏特异的肿瘤标志物，多项研究证实lncRNA 在食管癌中异常表达，与食管癌的发生发展密切相关，深入研究lncRNA 与食管癌的关系，不仅有助于了解食管癌的进展，还有助于食管癌的早期诊断、早期干预、个体化用药指导和评估预后。目前，与食管癌相关的lncRNA 研究尚在初级阶段，作为诊断和预后标志物的应用可能将很快用于临床。但lncRNA数量繁多，且机制不一，如何有效筛选出有意义的lncRNA 作为治疗靶点可能还需不少时间。但是相信随着研究的不断深入和技术的发展，未来可能更多食管癌诊断和预后相关的lncRNA 被挖掘，并进一步研发相应的抗肿瘤药物，为食管癌患者带来希望。