重症哮喘应用贝那利珠单抗治疗二例

林慧敏 谢佳星，2，3

贝那利珠单抗是一种针对白细胞介素5(IL-5)α受体的人源化单克隆抗体，与IL-5受体的α亚基和自然杀伤细胞表达的FcγRⅢa受体结合，抑制IL-5的促嗜酸性粒细胞作用并增强抗体依赖的细胞毒性作用，通过自然杀伤细胞诱导血嗜酸性粒细胞直接、快速耗竭，发挥抑制气道嗜酸性粒细胞性炎症作用[1]。贝那利珠单抗对难控制的重症嗜酸性粒细胞哮喘、慢性鼻炎-鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)及嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)患者有效[2-3]，且多个临床试验表明重症嗜酸性粒细胞哮喘患者使用贝那利珠单抗可明显改善肺功能，减少哮喘急性发作及口服激素(oral corticosteroids，OCS)应用[4-6]。广州医科大学附属第一医院对2例重症哮喘患者使用贝那利珠单抗治疗效果较好，现报告如下。

临床资料

病例1患者，男，41岁，2015年10月无明显诱因开始出现阵发性咳嗽，咳白黏痰，咳嗽剧烈时伴有发作性喘息，症状于“感冒或受凉”后加重，可自行缓解，但反复发作。2016年4月因“受寒”再发，肺功能提示中度阻塞性通气功能障碍，第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1% predicted，FEV1%pre)：66%，第一秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)：66.3%；支气管激发试验阳性；血嗜酸性粒细胞比率：2.9%、血嗜酸性粒细胞计数：0.29×109/L。诊断考虑“支气管哮喘”，予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(160 μg/4.5 μg，1吸，2次/d)、孟鲁司特钠(10 mg，每晚1次)治疗，症状缓解。2016年8月复查肺功能提示通气功能在正常范围。之后咳嗽、喘息症状反复发作，伴鼻塞、流涕。2017年4月于当地三甲医院诊断为“支气管哮喘、鼻窦炎、高嗜酸性粒细胞综合征”，检查报告结果不详，当时予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(320 μg/9 μg，1吸，2次/d)、孟鲁司特钠(10 mg，每晚1次)、甲泼尼龙片(8 mg，1次/d)、糠酸莫米松鼻喷雾剂(1喷，2次/d)、盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(1喷，2次/d)治疗后，咳嗽、喘息症状较前好转，但减量或停用甲泼尼龙片后上述症状便出现加重。

2018年3月于我科住院治疗。实验室检查：血嗜酸性粒细胞比率：9.6%、血嗜酸性粒细胞计数：1×109/L；总免疫球蛋白E(total immunoglobulin E，TIgE)：774 kU/L、烟曲霉(m3)特异性IgE：1.52 kU/L(2级)；诱导痰嗜酸性粒细胞比率：8.5%。胸部+鼻窦CT扫描：(1)两肺透亮度不均，符合支气管哮喘改变；(2)左侧上颌窦、双侧前组筛窦和双侧前组额窦炎症(图1)。肺功能：中度阻塞性通气功能障碍(FEV1%pre：61%，FEV1/FVC：66.4%)，支气管舒张试验阳性(通过储物罐吸入异丙托溴铵80 μg，30 min后FEV1较基线增加大于12%，且绝对值增加大于200 ml)；呼出气一氧化氮(FeNO)：83 ppb。哮喘控制评分(asthma control test，ACT)：15分，鼻腔鼻窦结局测试22条评分(SNOT-22)：38分。诊断为：(1)支气管哮喘非急性发作期(未控制，晚发，混合细胞型，过敏性)；(2)鼻窦炎；(3)EGPA；(4)变应性支气管肺曲霉菌病待排。经抗炎、解痉、平喘等对症处理，症状好转后出院。

出院后一直遵医嘱用药。但平均每月发作1次，发作时泼尼松增至20 mg(1次/d)，症状逐渐能控制。2018年3—11月期间血嗜酸性粒细胞计数最高为10×109/L，FEV1%pre最低为33%，FEV1最低为1.28 L。2018年12月，2019年1月、2月、5月、8月、11月均因哮喘急性发作、肺部感染就诊或住院，期间血嗜酸性粒细胞比率最高达29.8%、血嗜酸性粒细胞计数最高为3.42×109/L；诱导痰嗜酸性粒细胞比率为22%。曾检查核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性，后多次复查阴性；真菌(mx2)特异性IgE：0 kU/L；肺功能提示重度混合型通气功能障碍(FEV1：1.44 L，FEV1%pre：40%，FEV1/FVC：52.4%)。胸部+鼻窦CT扫描：(1)两肺广泛支气管-细支气管炎并伴部分支气管扩张，两肺散在炎症，右中肺含气不全；(2)全组副鼻窦炎，左侧上颌窦、双侧前组筛窦和双侧前组额窦炎症。行纤维支气管镜下肺活检术，取右下叶肺组织活检，可见部分肺泡腔扩张，肺间质增宽伴淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润，提示肺炎症性病变。ACT：16分，SNOT-22：51分。

图1～5 患者，男，41岁，支气管哮喘急性发作(晚发，重症，中性粒细胞型，过敏性)。图1～3分别为患者2018年3月23日、2019年1月21日、2020年11月7日鼻窦CT扫描，显示筛窦和上颌窦软组织影增加，提示鼻窦炎症加重。图4、5分别为患者2019年8月和2020年11月胸部CT扫描，提示两肺广泛支气管-细支气管炎并伴部分支气管扩张，双肺散在炎症；2020年较2019年明显好转

2020年1月开始使用贝那利珠单抗，每月1次(30 mg)皮下注射，持续3个月，此后持续每2个月注射一次(30 mg)，另外予泼尼松(12.5 mg，1次/d)、倍氯米松福莫特罗气雾剂(2喷，2次/d)、噻托溴氨喷雾剂(2喷，1次/d)、孟鲁司特钠(10 mg，每晚1次)、糠酸莫米松鼻喷雾剂(1喷，2次/d)、盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(1喷，2次/d)维持治疗。期间，患者自觉咳嗽、咳痰明显减少，活动耐力稍有增加，无再次急性发作(2020年8月ACT:21分)，但肺功能及电子峰流速监测无明显改善。

2020年11月患者出现急性发作，咳嗽、咳黄脓痰，血常规：白细胞计数：10.80×109/L，中性粒细胞百分比：79.0%，嗜酸性粒细胞比率：0，血嗜酸性粒细胞计数：0；TIgE：1003 kU/L，特异性IgE正常；诱导痰中性粒细胞百分比：94.25%，诱导痰嗜酸性粒细胞比率：0；肺功能提示极重度混合性肺通气功能障碍(FEV1%pre：30.9%，FEV1/FVC：40.7%,FEV1:1.12 L)，支气管舒张试验阴性[通过储物罐吸入沙丁胺醇(400 μg，20 min)后FEV1较基线增加小于12%，且绝对值增加小于200 ml]；胸部+副鼻窦CT扫描：(1)两肺广泛支气管-细支气管炎并伴部分支气管扩张，两肺散在多发炎症增多，右中肺含气不全较前加重；(2)全组副鼻窦炎症较前加重；(3)鼻中隔向左偏曲，两侧鼻甲黏膜增厚(图1～5)。SNOT-22：58分。诊断为：(1)双侧支气管扩张伴感染；(2)支气管哮喘急性发作(晚发，重症，中性粒细胞型，过敏性)；(3)慢性全鼻窦炎；(4)鼻中隔偏曲；(5)EGPA(局限型)待排。考虑到贝那利珠单抗治疗后虽然急性发作次数明显减少，但肺功能无改善，鼻窦CT扫描显示双侧筛窦和上颌窦炎症较前进展，暂时停用，同时加用免疫抑制剂吗替麦考酚酯(0.5g，2次/d)治疗，随访2个月，无咳嗽、咳痰，无再发生哮喘急性发作。

图6～8 患者，男，55岁，主诉“反复咳嗽、喘息22年”。2018年10月29日至2020年10月28日期间，患者使用贝那利珠单抗同时停用喷鼻剂，鼻窦CT扫描显示，图7(2020年10月28日)相比图6(2018年10月29日)上颌窦及筛窦黏膜增厚，鼻窦内软组织影增多，鼻窦炎症较前增多。图8为患者已使用贝那利珠单抗17个月(2021年5月10日)后行鼻窦CT扫描，显示相较前鼻窦炎症减轻(患者于2020年10月 28日到2021年5月10日期间复用喷鼻剂)

病例2患者，男，55岁，主诉“反复咳嗽、喘息22年”。患者于22年前无明显诱因出现阵发性连声咳，咳白黏痰，伴咽痒、气促，活动后明显，伴鼻塞、流涕，气候变化或接触化妆品、粉尘时加重，当地查肺功能提示支气管舒张试验阳性，诊断“支气管哮喘”，予沙美特罗氟替卡松、孟鲁司特钠、西替利嗪等药品治疗，之后症状反复出现。2012年因鼻窦炎伴鼻息肉于我院耳鼻喉科行“全麻下双侧下鼻甲骨折外移+中鼻甲切除+鼻息肉切除+全组鼻窦开放术”。2012年1月、2015年(1月、2月和8月)及2016年1月因哮喘急性发作在我院住院，予解痉平喘等对症治疗后好转，当时肺功能提示：(1)中度限制性肺通气功能障碍(FEV1%pre：66.8%，FEV1/FVC：66.11%)；(2)支气管舒张试验阳性；TIgE：1101 kU/L；血嗜酸性粒细胞比率：0.1%，血嗜酸性粒细胞计数：0.01×109/L；诱导痰嗜酸性粒细胞比率：21.5%。出院后虽然予沙美特罗替卡松吸入粉雾剂(50 μg/500 μg)、噻托溴铵气雾剂、孟鲁司特钠、茶碱、泼尼松等治疗，但咳嗽、气促症状仍有反复发作。2016年6月患者因咳嗽、气促症状再发，至我院住院。行支气管镜取右下肺黏膜活检，可见部分送检支气管黏膜上皮鳞状化生，部分上皮脱落，基底膜增厚，气道可见黏液栓，纤维组织增生，黏膜下水肿，有较多嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，少数血管壁周围可见嗜酸性粒细胞浸润，提示嗜酸性粒细胞相关性肺疾病；血嗜酸性粒细胞比率：3%，血嗜酸性粒细胞计数：0.2×109/L；诱导痰嗜酸性粒细胞比率：36.5%；过敏原：德国蟑螂2级，屋尘螨1级；烟曲霉(m3)0级，白假丝酵母菌2级，TIgE：1294 kU/L；胸部及鼻窦CT扫描：(1)左侧上颌窦炎症较前减少，余副鼻窦炎症大致同前；(2)两侧上颌窦内侧段、部分筛窦壁缺如同前，考虑术后改变；(3)两肺实质未见明确异常。诊断为：(1)重症哮喘(过敏性，嗜酸性，迟发)；(2)EGPA(累及肺)待排；(3)变应性支气管肺真菌病待排。予伊曲康唑抗真菌、泼尼松(30～40 mg，1次/d)抗炎、雾化平喘等对症治疗后，咳嗽、气促症状好转出院。之后症状仍然反复。出院后停用伊曲康唑，一直口服环磷酰胺、环孢素胶囊、吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤等免疫抑制剂，加用泼尼松(20 mg，1次/d)维持治疗，气喘稍有好转。

2018年3月、7月、10月患者因急性发作就诊或住院，泼尼松需要增加至40 mg(1次/d)，血嗜酸性粒细胞比率：7.4%、血嗜酸性粒细胞计数：0.54×109/L，TIgE：368 kU/L，诱导痰嗜酸性粒细胞比率：35.67%，FeNO：46 ppb。肺功能检查提示轻度限制性通气功能障碍(FEV1：2.04 L，FEV1pre：63%，FEV1/FVC：66.8%)。胸部+鼻窦CT扫描：(1)全组副鼻窦炎症；(2)肺部少许炎症。SNOT-22：55分。

2019年9—12月患者注射奥马珠单抗(600 mg/月)治疗，哮喘症状略有好转(ACT：19分)，但鼻炎症状无改善(SNOT-22：65分)，期间仍有2次轻度急性发作。2020年1月开始加用贝那利珠单抗(30 mg，1次/月，皮下注射)，持续3个月；此后持续每2个月注射1次(30 mg)，泼尼松渐减为10 mg(1次/d)、继续硫唑嘌呤片(50 mg，1次/d)、布地奈德福莫特罗(320 μg/9 μg，1吸，2次/d)、盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(1掀，2次/d)、糠酸莫米松鼻喷雾剂(1掀，1次/d)，但患者自行停用喷鼻药。2020年10月复查血常规：嗜酸性粒细胞比率：0%，FeNO：95 ppb，诱导痰中性粒细胞比率：91%，诱导痰嗜酸性粒细胞比率：0。肺功能检查提示：(1)中重度阻塞性通气功能障碍(FEV1：1.76 L，FEV1pre：55.8%)；(2)支气管舒张试验阳性[通过储物罐吸入沙丁胺醇(400 μg)，20 min后FEV1较基线增加小于12%，且绝对值增加小于200 ml]。胸部及鼻窦CT扫描：(1)全组副鼻窦炎症，较前增多；(2)两侧上颌窦内侧段、部分筛窦壁缺如同前，考虑术后改变；(3)肺部少许炎症。鼻窦炎加重考虑与患者自行停用糠酸莫米松鼻喷雾剂有关，泼尼松予停药。

2021年5月10日门诊复查，诱导痰嗜酸性粒细胞比率：3.5%，血嗜酸性粒细胞计数：0，FeNO：95 ppb，胸部及鼻窦CT扫描提示全组副鼻窦炎症，两侧上颌窦、筛窦及蝶窦较前减少(图6～8)，ACT：22分，SNOT-22：52分。硫唑嘌呤片减量为25 mg(1次/d)，2021年5月底已经停药。

讨 论

本文中2例患者均为中年男性，咳嗽、喘息症状较重，急性发作频率高，有多次因哮喘急性发作住院病史，均为重症迟发型嗜酸性粒细胞增高型哮喘。患者均从2020年1月开始使用贝那利珠单抗治疗，治疗期间哮喘症状控制(ACT增加至20分以上)，自觉咳嗽、咳痰明显减少，活动耐力稍增加)，急性发作次数明显减少，其中，病例2无再发急性发作。在SIROCCO[6]及CALIMA[5]的Ⅲ期临床试验中，以重症哮喘年急性发作率作为主要的研究终点，研究表明，贝那利珠单抗可有效减少哮喘急性发作，其中，血嗜酸性粒细胞计数基线值和既往年急性发作率越高的患者，急性发作减少更明显。

2例患者既往规律使用吸入性激素和OCS，仍有反复急性发作，哮喘控制欠佳。应用贝那利珠单抗后，OCS用量较前减少且哮喘症状控制。ZONDA的Ⅲ期临床试验表明，贝那利珠单抗可减少重症哮喘患者OCS用量的有效性[4]；而部分OCS依赖患者可停止OCS治疗[7]。近期，PONENTE的Ⅲb期临床试验证实了OCS在应用贝那利珠单抗的重症哮喘中逐渐减量的安全性[8]。本文中，病例2患者的OCS减少至10 mg(1次/d)且无再发哮喘症状，有望逐步脱离OCS治疗。

本文中，病例2较病例1气道损伤程度轻；应用贝那利珠单抗治疗10个月后，病例2肺功能改善，与文献[5-6]研究结果相符；而病例1肺功能无好转。SIROCCO的Ⅲ期临床试验研究显示，重症哮喘患者FEV1基线为1.7 L，应用贝那利珠单抗治疗1个月和1年后，FEV1分别改善152 ml和159 ml[6]。病例1使用单抗前FEV1为1.28 L，FEV1%pre为34.6%，属于重度阻塞性通气功能障碍；使用贝那利珠单抗治疗7个月后，肺功能无明显改善(复查FEV1为1.12 L)。可见，该例患者基础肺功能较差，肺功能不易逆转；这可能与其病程较长，气道重构有关。

CRSwNP是重症哮喘的常见并发症，涉及高IL-5表达的2型炎症通路。既往研究表明，贝那利珠单抗对重症嗜酸性粒细胞哮喘合并的CRSwNP有较好疗效，可持续改善患者鼻部症状[3, 9]。Harrison等[10]研究发现，贝那利珠单抗治疗改善了重症嗜酸性粒细胞哮喘患者鼻炎症状，SNOT-22降低。目前关于贝那利珠单抗治疗CRSwNP的Ⅲ期临床试验(OSTRO)已经结束，但未有正式结果的发表。本文中病例2患者在使用贝那利珠单抗早期因停用鼻局部激素使得鼻窦炎较前加重，SNOT-22评分增高，复用喷鼻激素后鼻窦炎症较前减少，SNOT-22评分稍改善，提示贝那利珠单抗治疗鼻窦炎的同时仍需继续使用鼻局部激素。病例1患者使用贝那利珠单抗同时规范使用鼻局部激素，但鼻窦炎未改善，且较前进展，SNOT评分较前增加，既往也有OCS依赖的重症嗜酸性粒细胞哮喘患者应用贝那利珠单抗对CRSwNP治疗效果不佳的病例报道[11]。

病例1患者曾经有过pANCA阳性，不排除EGPA的可能。病例2患者加用了免疫抑制剂后急性发作次数和OCS用量较前减少。欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南提出，应用甲氨蝶呤对重症哮喘有一定价值(在减少OCS使用方面的作用明显)[12]。既往有研究评估了口服甲氨蝶呤治疗难治性嗜酸性粒细胞哮喘的疗效，发现有15%的患者能实现OCS减量[13]。本文中2例患者为OCS依赖的重症嗜酸性粒细胞哮喘且免疫抑制剂治疗有效，虽然根据目前EGPA共识[14]尚无法确诊为EGPA(无血管炎病理学证据和其他器官受累的表现)，但仍需警惕EGPA的可能。此外，2例患者使用贝那利珠单抗均无不良反应。由于贝那利珠单抗的作用机制，微生物感染、寄生虫感染(至今未报告)和恶性肿瘤(发生率<1%)被认为是潜在的风险；常见不良事件包括鼻咽炎、哮喘恶化和上呼吸道感染；荨麻疹是最常见的过敏不良事件(发生率<2%)[15]。

综上，贝那利珠单抗可有效减少重症哮喘急性发作的次数，改善呼吸道症状和活动耐量，并减少OCS用量；但贝那利珠单抗对重症嗜酸性粒细胞哮喘患者疗效存在一定个体差异，欲实现精准个体化治疗，需要对靶向药物的机制和选择进一步探索。