李 佳,徐 钰,王优雅,高占成△
(1. 北京大学人民医院急诊科,北京 100044; 2. 北京积水潭医院呼吸与危重症医学科,北京 100035; 3. 北京大学人民医院呼吸与危重症医学科,北京 100044)
据世界卫生组织估计,每年有5%~10%的成年人和20%~30%的儿童感染流感病毒[1],由于其与年龄相关的特征,如虚弱和免疫衰老,65岁以上的老年人是高危人群,有54%~70%的季节性流感相关住院和71%~85%的相关死亡。肺炎是流感最常见的并发症[2],预计2012—2050年,65岁以上的人口数量将增加一倍,可以预见老年流感肺炎患者将逐年增加。老年患者罹患流感肺炎的临床表现常常不典型,重症肺炎入住监护病房、应用机械通气和死亡率均明显高于非重症肺炎[3]。本文旨在通过单中心回顾性研究,总结近5年冬春季节流感高发期北京大学人民医院收治老年流感肺炎患者的临床特征,探讨D-二聚体与疾病严重程度的相关性以及其对住院期间死亡的预测效能,以期提高临床医生对该疾病的认识,通过早期干预降低患者的病死率。
本研究纳入2014年起的连续5个流感季(当年10月1日至次年3月31日)于北京大学人民医院首要或次要诊断为流感肺炎的住院患者,年龄>65岁,共52例,其中男性31例,女性21例,重症肺炎19例,死亡13例。
纳入标准:流感的诊断标准符合《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[4]:具有流感临床表现,以下1种或1种以上的病原学检测结果呈阳性者,可以确诊为流感:(1)流感病毒核酸检测阳性(可采用实时定量聚合酶链反应);(2)流感病毒快速抗原检测阳性(可采用免疫荧光法和胶体金法),需结合流行病学史作综合判断。所有患者均经胸部X线片或胸部CT检查明确存在肺炎。
排除标准:(1)活动性肺结核;(2)肺癌或肿瘤肺转移晚期导致的呼吸衰竭;(3)入院前经胸部CT肺动脉造影证实明确存在急性肺动脉栓塞患者和/或下肢静脉超声诊断血栓者;(4)临床资料不完整。
重症肺炎的诊断参照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016版)》[5],其他并发症的诊断参见相关指南[6-9]。
从医院电子病历系统中提取患者的社会人口统计学和临床数据,包括年龄、性别、共病、吸烟和饮酒史、发病时的病程、临床表现、入院时生命体征、CURB-65(confusion, urea, respiratory rate, blood pressure,and age>65)评分、肺炎严重度指数(pneumonia severity index, PSI)评分、入院24 h内的实验室检查、影像学检查、治疗及预后等信息。比较重症和非重症流感肺炎患者的上述指标差异,评价D-二聚体与老年流感肺炎严重程度的相关性及其预测流感肺炎死亡的效能。
所有数据应用SPSS 22.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计学处理,计量数据先进行正态性检验,如符合正态分布,采用均值±标准差表示,两组资料间比较采用独立样本t检验,如不符合正态分布,采用中位数(四分位数)表示,两组资料间比较采用Mann-WhitneyU检验,计数资料用n(%)进行描述,两组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法,非正态分布双变量相关分析采用Spearman’s rho检验。应用 GraphPad Prism 7.00 统计分析软件绘制相关性曲线,Medcalc 15.2.2绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入2014年起的连续5个流感季节实验室确诊的住院老年流感肺炎患者52例,男性31例(31/52例,59.6%),平均年龄(77.1±7.4)岁,年龄70~80岁的患者最多,占40.4%。符合重症肺炎诊断标准的患者19例(36.5%)归为重症肺炎组,非重症肺炎组33例(63.5%),接近1/3的患者有吸烟史(16/52例,30.8%),约40%的患者合并3种及3种以上基础疾病,常见的为高血压(21/52例,40.4%)、慢性呼吸系统疾病[包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease, COPD)、哮喘、间质性肺病,19/52例,36.5%]、糖尿病(15/52例,28.8%)及冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病,14/52例,26.9%),同时,20%以上的老年流感肺炎患者有肿瘤病史(11/52例,21.2%),以上各项数据在重症肺炎组和非重症肺炎组间差异无统计学意义(P>0.05),其他人口统计学结果见表1。
表1 老年流感肺炎患者人口统计学资料和临床表现Table 1 Demographic data and clinical characteristics of elderly patients with influenza pneumonia
发热是最常见的临床表现,约70%的病例出现不同程度发热;近50%的患者主诉呼吸困难,其发生率在重症与非重症肺炎两组间差异有统计学意义(14/19例,73.7%vs. 10/33例, 30.3%,P=0.004);其他常见症状包括咳嗽(29/52例,55.8%)、乏力(18/52例,34.6%)、咳痰(16/52例,30.8%)、胸闷胸痛(16/52例,30.8%)等,咽痛、肌肉酸痛等典型上呼吸感染症状仅见于17%~27%的患者,不足15%的患者存在消化道症状(表1)。
表2结果显示,患者血常规检查中的白细胞、淋巴细胞、血红蛋白和血小板两组比较差异无统计学意义, C反应蛋白[56.0 (37.8, 78.2) mg/Lvs.19.5 (10.5,37.6) mg/L]、乳酸脱氢酶[285.0 (199.0,361.0) u/Lvs.176.0 (90.0,251.0) u/L]、尿素氮[8.8 (5.6,11.4) mmol/Lvs.6.0 (4.6,8.7) mmol/L]、空腹血糖[6.8 (5.6,10.4) mmol/Lvs.5.5 (4.6,7.0) mmol/L]重症肺炎组均高于非重症肺炎组,差异有统计学意义(P值分别为<0.001、0.003、0.038和0.018),重症肺炎组的白蛋白低于非重症肺炎组[(35.8±5.6) g/Lvs.(38.9±3.5) g/L,t=-2.348,P=0.018]。凝血功能检查中,重症肺炎组的D-二聚体升高更为明显[908 (627,1 398) μg/Lvs.300 (193,549) μg/L,Z=-4.380,P<0.001]。血气分析显示,重症肺炎组的低氧、低二氧化碳血症与非重症肺炎组相比差异有统计学意义(P<0.001、P<0.05)。患者胸部影像学检查主要表现为双侧病变,磨玻璃影和实变影多见,55%的患者存在胸腔积液。
表2 老年流感肺炎患者入院24 h内辅助检查Table 2 Laboratory data within 24 h of admission in elderly patients with influenza pneumonia
本组患者肺炎感染的病毒类型以甲型流感病毒为主,不足10%的患者为甲型流感病毒和乙型流感病毒混合感染,主要的抗病毒治疗为奥司他韦(oseltamivir),部分重症肺炎患者同时应用口服奥司他韦和静脉帕拉米韦(peramivir)(4/13例,21.1%),重症肺炎组接近50%的患者合并细菌或真菌感染,其发生率与非重症肺炎组相比差异有统计学意义(9/13例,47.4%vs.4/33例,12.1%,χ2=7.989,P=0.008),80%以上的患者在入院前已接受抗生素治疗,入院后仅5%左右的患者未应用抗生素。两组患者各项治疗、并发症及预后的比较见表3。
表3 老年流感肺炎患者诊治经过、并发症和转归Table 3 Treatment, complications and outcomes of elderly patients with influenza pneumonia
死亡组与存活组相比,D-二聚体的差异有统计学意义[1 072 (837.5,3 487.4) μg/Lvs. 627 (294, 1 225) μg/L,Z=-2.927,P=0.003]。入院首次检测D-二聚体水平与PSI评分呈显著正相关(r=0.540, 95%CI: 0.302~0.714,P<0.001),与氧合指数呈显著负相关(r=-0.559, 95%CI:-0.726~-0.330,P<0.001,图1)。
PaO2/FiO2, oxygenation index; PSI, pneumonia severity index.图1 D-二聚体与PSI和PaO2/FiO2的关系Figure 1 The relation of D-dimer to PSI and PaO2/FiO2
以是否住院期间死亡绘制ROC曲线,D-二聚体曲线下面积为0.765 (95%CI: 0.627~0.872),PSI曲线下面积为0.843 (95%CI: 0.716~0.929),二者的检验效能差异无统计学意义(Z=2.360,P=0.174)。D-二聚体>1 225 μg/L预测流感肺炎住院期间死亡的敏感性为76.92%,特异性为74.36%(图2)。
急性呼吸道感染每年在全球造成约400万人死亡,其中有30万~65万的死亡与季节性流感相关,年龄>75岁人群的流感相关年死亡可达51.3~99.4/10万人[1]。最近一次流感大流行发生于2009年,由甲型H1N1流感病毒引起[10],感染者中约30%~40%并发肺炎,年龄<5岁、>65岁,合并慢性肺部疾病(COPD、哮喘),吸烟,免疫功能缺陷等被认为是流感肺炎的危险因素[11]。
PSI, pneumonia severity index.图2 D-二聚体和PSI预测住院期间死亡的受试者工作特征曲线Figure 2 Receiver operator characteristic curve for D-dimer and PSI to predict in hospital death
我国目前尚缺乏老年流感肺炎的流行病学数据,本组52例患者的平均年龄超过75岁,70~80岁老年人最多,仅10%左右的患者无基础疾病,绝大多数患者合并高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病,各项合并症在重症肺炎组和非重症肺炎组间无明显差异。Czaja等[12]对2011—2015年流感季约20 000例老年流感相关住院患者的研究表明,随着年龄增长,流感住院和死亡的风险显著上升,85岁以上患者的住院率分别是65~74岁、75~84岁人群的1.4~3.0倍和2.2~6.4倍。
与年轻患者相比,老年患者出现的流感症状常不典型,可表现为原有合并疾病恶化[13-15]。本组患者中,发热仍然是老年流感肺炎患者最常见的临床表现,约70%的病例出现不同程度发热,咳嗽咳痰、胸闷胸痛、肌肉酸痛等常见症状在重症组和非重症组的发生率差异无统计学意义,但呼吸困难是重症肺炎的突出表现,重症者入院的生命体征表现为心率更快、血氧饱和度更低。Chung等[16]的研究表明,休克指数大于1可作为急诊老年流感患者死亡的预测指标,具有较好的敏感性和特异性,故对于老年流感肺炎患者,应重视其心率、呼吸、血压等基础生命体征的监测,早期发现重症患者。
本研究中重症肺炎组患者的C反应蛋白水平高于非重症肺炎组,差异有统计学意义,血清降钙素原(procalcitonin,PCT)的差异无统计学意义。本组1/4病例的病原学检查支持合并细菌感染,重症肺炎组的该比例更高。以往文献报道,流感肺炎合并细菌感染最常见的病原是金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌,流感病毒感染本身可导致严重病毒性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),也可合并细菌感染,给临床诊断带来困难[17],但单纯从临床表现来看,二者往往难以鉴别,通常认为,原发性流感肺炎表现为呼吸系统症状持续和/或随后恶化,而继发细菌性肺炎在流感后1~3周出现病情加重[18]。2019年美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)联合美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)指出,对于流感检测阳性的成人社区获得性肺炎患者,应在初始治疗时实施标准的抗菌治疗,延迟抗菌治疗会增加治疗失败的风险[19]。PCT对于流感肺炎是否合并细菌感染的诊断价值,还应进一步研究。
本组患者中约1/3合并冠心病,在住院过程中出现心肌酶损伤标记物升高或心力衰竭相关指标异常者约15%,重症肺炎组比例更高。文献报道,流感可导致急性心肌炎,轻者仅有心电图改变,重者可合并急性心肌梗死乃至心源性猝死[20],每年流感季节同时也是心血管疾病死亡的高峰期,特别是对于年龄>65岁的人群,可能的机制是细胞因子的释放改变凝血状态,病毒直接损伤心肌或加重原有疾病[21]。
本研究显示,重症肺炎组患者入院首次检测D-二聚体高于非重症肺炎组,死亡组与存活组比较,差异有统计学意义,但D-二聚体为入院24 h的首次结果,并非疾病过程中的峰值。本研究纳入的病例在入院前排除了合并急性肺栓塞和下肢静脉血栓的患者,但部分患者病情加重后因呼吸窘迫、氧合降低,无法前往放射科复查肺动脉CT血管造影(CT pulmonary angiography,CTPA),不能排除住院期间有新发血栓事件。D-二聚体受多种因素影响,病毒感染时,包括细胞(内皮细胞和血小板)和蛋白质(凝血因子、抗凝剂和纤维蛋白溶解蛋白酶)成分在内的凝血系统通过增强病毒复制和免疫机制,参与了流感的发病。内皮细胞功能障碍、严重缺氧、脓毒症均可导致凝血功能障碍,且缺氧诱导的转录因子依赖性信号通路导致D-二聚体显著升高[14,22]。Ma等[23]发现新型冠状病毒肺炎患者合并流感病毒感染时,入院白细胞计数、肿瘤细胞坏死因子及D-二聚体升高更为明显,提示两种病毒混合感染者可能更早出现炎性风暴。也有研究表明,D-二聚体入院时超过正常参考值4倍,是新型冠状病毒感染患者住院期间死亡的独立预测因子[24]。对于病毒性肺炎,可能存在类似的病理生理过程导致D-二聚体升高与不良预后相关,此外,此类患者是发生深静脉血栓和肺栓塞的高风险人群,在无禁忌证时,应常规给予预防性抗凝治疗,降低病死率[25]。
PSI是经典的评估社区获得性肺炎病情严重程度的方法,对于病毒性肺炎,PSI亦可有效评估疾病严重程度和预测早期死亡风险,但PSI评分涉及的指标较多,临床应用相对复杂[26]。多项研究显示,氧合指数(PaO2/FiO2)降低是住院期间病死率升高的独立危险因素[27]。本研究显示,D-二聚体与PSI呈显著正相关,与氧合指数呈显著负相关,应用ROC曲线进一步分析,入院D-二聚体大于1 225 μg/L预测患者住院期间死亡的敏感性和特异性均较好,表明D-二聚体作为常规检查,有助于早期筛查高危流感肺炎患者,早期进行干预治疗。
本研究的局限性在于:(1)单中心回顾性研究,纳入病例数较少,只包含了经过病原学检测证实的老年流感肺炎住院患者,未包括症状较轻,在门诊、急诊治疗的患者,以及未包括临床诊断的流感肺炎住院人群,研究对象存在一定偏倚;(2)未对不同亚型流感病毒的临床表现、疾病严重程度及预后进行研究,也未区分单纯病毒性肺炎或继发细菌性肺炎和混合感染,比较不同类型的肺炎可能对于个体化治疗更有意义。
总之,老年流感肺炎患者的临床表现不典型,在流感季节,对于有呼吸道症状或仅表现为疲乏、意识状态改变、消化道症状者,均应考虑流感肺炎可能,呼吸困难是重症肺炎的重要特点,应注意监测患者入院时呼吸频率、血氧饱和度等基本的无创生命体征,重症患者多早期出现D-二聚体升高,对于住院期间死亡有一定预测价值,应给予相应治疗措施。